Neuer Wirkstoff könnte die Entwicklung von Alzheimer bremsen

Alzheimer nimmt Betroffenen nach und nach Erinnerungen, Orientierung und Selbstständigkeit. Für Angehörige beginnt die Krankheit oft schon lange vor der Diagnose, wenn vertraute Namen fehlen oder der Alltag unsicherer wird. Ein Alzheimer-Medikament, das den Verlauf spürbar bremst, hätte deshalb enorme Bedeutung. Forscher der ETH Zürich berichten nun von einem Wirkstoff, der bei Mäusen mehrere krankhafte Prozesse im Gehirn verlangsamte.

Die Studie erschien in der Fachzeitschrift Cell Reports Medicine. Das Team um die Pharmakologin Ursula Quitterer untersuchte ein Enzym namens GRK2. Dieses Protein hilft Zellen normalerweise, auf Stress und Signale zu reagieren. Bei Mäusen fanden die Wissenschaftler jedoch eine veränderte Form davon. Sie verklumpte in Nervenzellen und störte dort offenbar die Energieversorgung. Der neue Wirkstoff CPD10 soll diesen schädlichen Kreislauf unterbrechen.

Alzheimer-Wirkstoff bremst in Mäusen auffällige Eiweiß-Klumpen

Der Blick in die Gehirne der Tiere zeigte: Bei 18 Monate alten „Alzheimer-Mäusen“ lag ein großer Teil des GRK2-Enzyms verklumpt vor. Im Hippocampus, einer wichtigen Gedächtnisregion, machten diese Klumpen 63,5 Prozent des gesamten GRK2 aus. Bei gesunden Tieren lag der Wert bei 8,5 Prozent.

Die Klumpen saßen vor allem an den Mitochondrien. Diese kleinen Zellbestandteile liefern Energie und halten Nervenzellen funktionsfähig. Bei den Alzheimer-Mäusen wirkten sie stärker belastet. Verklumpte Mitochondrien bedeckten 6,4 Prozent der untersuchten Zellfläche. Bei gesunden Mäusen waren es nur 1,3 Prozent. Dazu wurde mehr Beta-Amyloid festgestellt. Diese Eiweißbruchstücke können sich bei Alzheimer im Gehirn ablagern und Nervenzellen belasten. Außerdem fanden die Forscher mehr oxidativen Stress und weniger ATP, also weniger nutzbare Zellenergie.

Wenn die Zellkraftwerke im Gehirn unter Druck geraten

Quitterer erklärt den möglichen Mechanismus hinter den Befunden: „Die GRK2-Verklumpungen verstopfen die Poren der Mitochondrien, wodurch diese weniger Energie bereitstellen können. Das führt in den Zellen zu einer Stresssituation“, sagt die Forscherin. Nervenzellen brauchen viel Energie. Gerät ihre Versorgung ins Stocken, steigt der Druck in der Zelle.

So entsteht eine Art Kettenreaktion: Beta-Amyloid setzt die Nervenzellen unter Stress. Dieser Stress sorgt dafür, dass noch mehr GRK2 verklumpt. Die Klumpen schwächen wiederum die Mitochondrien, also die Energieversorgung der Zelle. CPD10 soll diese Kettenreaktion früh stoppen, bevor immer mehr Ablagerungen und Zellschäden entstehen.

Neuer Wirkstoff erreicht das Gehirn der Mäuse

Die Forscher behandelten Alzheimer-Mäuse sechs Monate lang mit CPD10. Die Tiere waren zu Beginn zwölf Monate alt und am Ende 18 Monate. In diesem Zeitraum sammeln sich besonders viele Beta-Amyloid-Plaques an. Der Wirkstoff gelangte dabei ins Gehirn. Die Messungen ergaben 1,14 Mikrogramm pro Gramm Gehirngewebe und 1,05 Mikrogramm pro Milliliter im Blutserum.

Nach der Behandlung fanden die Wissenschaftler weniger schädliche Eiweiß-Klumpen an den Mitochondrien. Auch mehrere Alzheimer-Marker gingen zurück. Dazu gehörten Beta-Amyloid-Plaques sowie lösliches, unlösliches und mitochondriales Beta-Amyloid. Der Nutzen von CPD10 lässt sich so zusammenfassen:

CPD10 stabilisierte die funktionierende Form von GRK2.
Die Mitochondrien arbeiteten in den behandelten Mäusen besser.
Typische Alzheimer-Marker fielen geringer aus als bei unbehandelten Tieren.

Warum ein Alzheimer-Medikament noch nicht für Patienten bereitsteht

Trotz der auffälligen Daten bleibt viel Abstand zur Anwendung beim Menschen. CPD10 ist ein Wirkstoffkandidat aus Labor- und Tierversuchen. Klinische Studien mit Alzheimer-Patienten liegen noch nicht vor. Auch die Befunde aus menschlichem Gewebe verlangen Vorsicht. Das Team analysierte Hirnproben von 38 Glioblastom-Patienten. Vier davon hatten eine wahrscheinliche Alzheimer-Demenz.

Diese menschlichen Proben stützen den Mechanismus, weil auch dort verändertes GRK2 auftauchte. Sie beweisen aber keine Wirkung des Wirkstoffs beim Menschen. Die eigentlichen Behandlungsergebnisse stammen aus Mäusen.

GRK2 liefert einen anderen Weg als bisherige Mittel

Bisherige Alzheimer-Medikamente können die Krankheit nicht heilen. Einige Präparate versuchen, den Verlauf zu verlangsamen, oft über Amyloid-Prozesse. Quitterer verweist deshalb auf den anderen Mechanismus hinter CPD10. „Daher ist es so wichtig, dass wir nun mit GRK2 ein neues Zielprotein ausgemacht haben und einen Wirkstoff, der über GRK2 und somit über einen anderen Mechanismus wirkt als bisherige Alzheimer-Medikamente“, sagt sie.

Die Entwicklung brauchte viel Zeit. Vor fast 20 Jahren begann Quitterers Team mit den Grundlagen. „Sie dauerte so lange, weil in der Alzheimerforschung alles so lange dauert“, sagt die Forscherin. Bei Alterserkrankungen arbeiten Labore mit älteren Tieren. Mäuse erreichen dafür ein Alter von eineinhalb bis zwei Jahren. Ein einzelner Versuchszyklus kann deshalb ebenfalls lange dauern. Die ETH Zürich sucht nun nach einer Firma, die den Wirkstoff weiterentwickelt.

Kurz zusammengefasst:

Der mögliche Alzheimer-Wirkstoff CPD10 bremste bei Mäusen eine schädliche Kettenreaktion in Nervenzellen: Eiweißbruchstücke namens Beta-Amyloid setzten die Zellen unter Stress, GRK2 verklumpte stärker, und die Energieversorgung der Zellen geriet weiter unter Druck.
CPD10 stabilisierte die funktionierende Form von GRK2, verringerte Alzheimer-typische Ablagerungen und schützte die Mitochondrien, also die Kraftwerke der Zellen.
Die Ergebnisse stammen bisher aus Zell- und Mausversuchen, weshalb klinische Studien erst zeigen müssen, ob der Wirkstoff auch beim Menschen sicher und wirksam ist.

Übrigens: Während ein neuer Wirkstoff bei Mäusen eine Alzheimer-Kettenreaktion bremste, fanden Forscher im menschlichen Gehirn eine bislang unbekannte Immunzellgruppe. Sie sitzt direkt an dichten Eiweißablagerungen und könnte erklären, wie Entzündungen die Krankheit antreiben. Mehr dazu in unserem Artikel.

Bild: © Pexels