„Schlankheitsgen“ entdeckt – seltene Mutation lässt Fett schneller verbrennen

Warum wird der eine Mensch schneller dick als der andere – obwohl beide ähnlich essen? Die Antwort liegt offenbar nicht nur auf dem Teller. Bei manchen Menschen arbeitet der Stoffwechsel von Geburt an anders: Sie haben weniger Körperfett, weniger Fett in der Leber, günstigere Blutzucker- und Blutfettwerte und zugleich einen höheren Anteil fettfreier Körpermasse.

Der Grund könnte in einem winzigen Unterschied im Erbgut liegen. Bei etwa einem von 7.000 Menschen funktioniert eine Kopie des FNIP1-Gens nicht vollständig. Forscher sind damit auf ein sogenanntes Schlankheitsgen gestoßen, das tief in die Frage führt, wie unser Körper entscheidet, ob er Energie speichert – oder verbrennt.

Auf die Spur von FNIP1 kamen die Wissenschaftler durch eine ungewöhnlich große Genanalyse. In einer Studie werteten sie die proteinbildenden Bereiche der DNA von mehr als einer Million Menschen aus elf Kohorten in Amerika, Europa und Asien aus. Dabei fanden sie 59 Gene, die mit dem Energie- und Fettstoffwechsel zusammenhängen. FNIP1 gehörte zu den auffälligsten Treffern.

Das „Schlankheitsgen“ löst eine natürliche Stoffwechselbremse

FNIP1 erfüllt normalerweise eine Art Sparfunktion. Das dazugehörige Protein arbeitet mit Folliculin zusammen und bremst Prozesse, die Energie in den Zellen verbrauchen. Dazu gehören der Aufbau von Mitochondrien und die Verarbeitung von Nährstoffen zur Energiegewinnung. Fällt eine der beiden FNIP1-Kopien aus, läuft diese Bremse offenbar schwächer. Die Zellen können dann mehr Energie verbrauchen und Fette verstärkt abbauen.

„Diese Menschen nehmen Energie auf, speichern und nutzen sie stärker als Menschen ohne diese Mutationen“, erklärt Genetiker Luca Lotta von Regeneron Pharmaceuticals gegenüber Scientific American. Darin liege der schützende Effekt. Evolutionär betrachtet könnte eine sparsame Energienutzung lange ein Vorteil gewesen sein. Lotta verweist auf frühere Zeiten mit knapper Nahrung. Heute leben viele Menschen dagegen dauerhaft in einer Umgebung mit reichlich Kalorien.

Mutation geht mit weniger Körper- und Leberfett einher

In der Untersuchung trugen 155 Menschen eine entsprechende Loss-of-Function-Variante von FNIP1. Sie besaßen nur eine veränderte Genkopie. Die zweite funktionierte weiterhin. Bei diesen Personen fanden die Wissenschaftler unter anderem einen niedrigeren BMI, weniger Körperfett und eine günstigere Fettverteilung. Auch der Anteil fettfreier Körpermasse lag höher. Hinzu kamen niedrigere Blutzuckerwerte und weniger Fett in der Leber.

Besonders auffällig war der Zusammenhang mit Erkrankungen des Stoffwechsels und Herz-Kreislauf-Systems. Für diese Auswertung standen 227.636 Erkrankte und 265.114 Kontrollpersonen zur Verfügung. Träger der FNIP1-Varianten hatten rund 60 Prozent geringere Chancen auf die zusammengefassten Erkrankungen. Dazu gehörten koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes, metabolische Fettleber und Leberzirrhose.

Forscher schalten FNIP1 gezielt in Leberzellen aus

Anschließend untersuchte das Team, was passiert, wenn FNIP1 gezielt gebremst wird. In menschlichen Leberzellen reduzierten die Wissenschaftler die Aktivität des Gens um mehr als 90 Prozent. Daraufhin wurden Gene aktiver, die am Fettabbau und an lysosomalen Prozessen beteiligt sind. Die Leber könnte deshalb ein besonders interessantes Ziel für eine spätere Behandlung darstellen.

Versuche mit Mäusen lieferten jedoch ein komplizierteres Bild. Die alleinige Hemmung von FNIP1 in der Leber schützte die Tiere nicht vor Gewichtszunahme. Erst eine gleichzeitige Hemmung von FNIP1 und dem verwandten FNIP2 erzielte einen deutlichen Effekt. Auch das Ausschalten von FLCN, einem weiteren Bestandteil desselben Stoffwechselwegs, wirkte. Die Tiere nahmen unter einer fett- und fructosereichen Ernährung weniger Fett zu. Zudem verbesserten sich Insulinsensitivität und Leberwerte.

Der Ozempic-Vergleich hat klare Grenzen

Der Effekt der seltenen FNIP1-Mutation ähnelt in Teilen dem von Medikamenten wie Ozempic: Betroffene haben weniger Körperfett und günstigere Stoffwechselwerte. FNIP1 wirkt jedoch nicht über den GLP-1-Signalweg. Die Mutation verändert vor allem Energieverbrauch, Fettabbau und den mitochondrialen Stoffwechsel.

FNIP1 könnte künftig die Grundlage für neue Medikamente gegen Übergewicht und Stoffwechselkrankheiten liefern. Die Forscher prüfen dafür eine gezielte Hemmung des Gens in der Leber. So ließe sich der Energie- und Fettstoffwechsel beeinflussen, ohne FNIP1 im gesamten Körper auszuschalten. Vergleichbare leberspezifische siRNA-Verfahren werden bereits bei anderen Genen eingesetzt.

Zwei defekte Genkopien können gefährlich werden

Eine vollständige Blockade von FNIP1 kommt allerdings nicht infrage. Menschen besitzen zwei Kopien des Gens, jeweils eine von Mutter und Vater. Für den günstigen Stoffwechseleffekt reichte in den untersuchten Fällen eine veränderte Kopie aus. Fallen dagegen beide Kopien aus, kann eine seltene Erbkrankheit entstehen. Sie geht unter anderem mit Immunschwäche und hypertropher Kardiomyopathie einher.

„Wenn man das Gen therapeutisch überall im Körper zu 100 Prozent hemmen würde, könnte das negative Auswirkungen auf die Gesundheit haben“, erklärt Lotta. Eine gezielte Behandlung der Leber könnte dieses Problem möglicherweise umgehen. Bis daraus ein Medikament entsteht, dürfte allerdings noch viel Forschungsarbeit nötig sein. Wirksamkeit und Sicherheit einer gezielten FNIP1-Hemmung beim Menschen sind bislang nicht geklärt.

Kurz zusammengefasst:

FNIP1 gilt als mögliches „Schlankheitsgen“: Seltene Varianten sind mit weniger Körper- und Leberfett sowie günstigeren Stoffwechselwerten verbunden.
Betroffen ist etwa einer von 7.000 Menschen: Ihr Körper scheint Energie leichter zu verbrauchen, statt sie als Fett zu speichern.
Für Medikamente ist es noch zu früh: FNIP1 könnte ein Therapieziel werden, doch Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen sind noch ungeklärt.

Übrigens: Gene können unseren Körper auf ganz unterschiedlichen Wegen prägen – sogar Erbgut der Neandertaler wirkt bei manchen Menschen bis heute auf die Muskelmasse. Eine seltene Variante des Wachstumshormonrezeptors ist mit etwas mehr Muskelmasse verbunden. Mehr dazu in unserem Artikel.

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