Antibiotikaresistenz: Viren im Kampf gegen Keime

Wenn Antibiotika nicht mehr wirken, wird aus einer Infektion schnell ein Wettlauf gegen die Zeit. Ärzte brauchen dann andere Waffen gegen gefährliche Keime. Eine davon könnten Bakterienviren sein, sogenannte Phagen. Sie greifen Bakterien gezielt an. Doch auch dieser Kampf ist komplizierter, als er klingt.

Forscher der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), des Forschungszentrums Jülich sowie Kollegen aus Marburg und Zürich haben nun einen überraschenden Mechanismus entdeckt. Dabei spielt ausgerechnet ein alter Krebswirkstoff eine wichtige Rolle, wie es in der Studie heißt.

Der Wirkstoff heißt Daunorubicin. Ärzte nutzen ihn seit Langem in der Krebstherapie, vor allem bei bestimmten Blutkrebsarten. Im Labor beeinflusste er nun Viren, die Bakterien befallen. Diese Viren heißen Bakteriophagen. Sie vermehren sich in Bakterienzellen und können diese am Ende zerstören. In der Medizin gewinnen solche Phagen an Bedeutung, weil sie bei Infektionen durch resistente Erreger helfen könnten.

Warum Antibiotikaresistenz neue Wege gegen Keime braucht

Die Idee klingt zunächst einfach: Wenn Antibiotika nicht mehr wirken, könnten Phagen die Bakterien angreifen. Doch die Biologie dahinter bleibt kompliziert. Bakterien besitzen eigene Abwehrsysteme gegen solche Viren. Außerdem können kleine Moleküle den Verlauf einer Infektion verändern. Daunorubicin gehört zu solchen Molekülen. Es stammt aus einer Stoffklasse, die in der Natur auch von Bodenbakterien gebildet wird.

Das Forschungsteam um Prof. Julia Frunzke untersuchte Daunorubicin mit einer großen Sammlung von E.-coli-Phagen. Einige Virengruppen reagierten empfindlich, andere kaum. Besonders stark traf es Phagen aus den Familien Drexlerviridae und Demerecviridae. Schon bei zehn Mikromol Daunorubicin vermehrten sich mehrere dieser Bakteriophagen deutlich schlechter. Andere bekannte Phagen, etwa T4 und T7, blieben dagegen weitgehend unbeeindruckt.

Krebswirkstoff bremst Bakteriophagen sehr früh aus

Das Wachstum der untersuchten E.-coli-Bakterien veränderte sich erst bei mehr als 100 Mikromol Daunorubicin leicht. Die minimale Hemmkonzentration lag sogar über 150 Mikromol. In den Phagenversuchen reichten deutlich geringere Mengen aus. Oft genügten fünf oder zehn Mikromol, um den Infektionsverlauf stark zu verändern.

Besonders deutlich wurde der Effekt beim Phagen Bas33. Ohne Daunorubicin infizierte er die Bakterienzellen, vermehrte sich und setzte neue Viruspartikel frei. Mit Daunorubicin brach dieser Ablauf früh ab. Der Phage gelangte zwar noch in die Bakterienzelle, konnte seine Vermehrung danach aber nicht mehr geordnet zu Ende bringen.

Die Bakterienzellen starben zwar ebenfalls. Doch der Phage konnte keine erfolgreiche Vermehrung mehr abschließen. Nach 120 Minuten sank die Zahl lebender Bakterienzellen um rund 93 Prozent, ohne dass sich der Phage wie üblich ausbreitete.

Bei Antibiotikaresistenz zählt auch die Abwehr der Bakterien

„Wir konnten zeigen, dass Daunorubicin den Infektionszyklus im frühen Stadium anhält oder verzögert“, sagt Frunzke. Normalerweise bildet der Phage zu Beginn bestimmte Proteine, mit denen er die Kontrolle über die Bakterienzelle übernimmt. Diese Proteine müssen aber in der richtigen Menge und zum richtigen Zeitpunkt entstehen.

Dadurch entstehen frühe virale Proteine in ungünstiger Menge. Diese Proteine schädigen die Bakterienzelle so stark, dass sie vorzeitig stirbt. Der Phage verliert dabei ebenfalls. Die Forscher beschreiben diesen Vorgang als gegenseitige Zerstörung.

Molekulare Analysen stützen dieses Bild. Nach 20 Minuten blieb die Aktivität des Phagen unter Daunorubicin vor allem auf den ersten Abschnitt seines Erbmaterials beschränkt. Dieser Bereich umfasst etwa neun Prozent des Genoms. Dort liegen 17 sehr frühe Genprodukte, die normalerweise den Start der Infektion steuern. Ohne Daunorubicin fanden die Forscher 122 Bas33-Phagenproteine. Mit Daunorubicin waren es nur 15, davon zehn aus dem frühen Bereich.

© HHU / Larissa Ernst Ein Bakteriophage nutzt normalerweise eine Bakterienzelle, um sich zu vermehren. Daunorubicin stoppt diesen Ablauf im Labor frühzeitig und verhindert die Bildung neuer Viruspartikel. © HHU / Larissa Ernst

Frühe Virusproteine bringen die Zelle aus dem Gleichgewicht

Der Ablauf ähnelt einem Angriff, der stecken bleibt und trotzdem Schaden anrichtet. Der Phage kommt nicht bis zur vollen Produktion neuer Viruspartikel. Seine frühen Proteine entstehen aber weiter und bringen die Bakterienzelle aus dem Gleichgewicht. Seine frühen Werkzeuge laufen aber weiter und belasten die Bakterienzelle. Unter dem Mikroskop traten Schäden an den Zellen auf. Zudem blieb die Vermehrung des Phagen-Erbmaterials aus.

Für künftige Therapien zählt noch ein zweiter Befund. Daunorubicin wirkte je nach bakterieller Abwehr unterschiedlich. Manche Bakterien tragen Schutzsysteme, die fremdes Erbmaterial erkennen und zerschneiden können. In Kombination mit solchen Systemen änderte Daunorubicin den Ausgang der Infektion. Die Bakterien konnten dann teils überleben, während sich die Viren nicht vermehrten.

Kombinationen könnten Behandlungen besser steuerbar machen

„Sind hingegen noch weitere bakterielle ‚Verteidigungsmechanismen‘ vorhanden, dann erhöht die Anwesenheit von Daunorubicin deren Effektivität und ermöglicht das Überleben der Zelle, ohne dass sich die Viren in der Zelle reproduzieren können“, sagt Erstautorin Larissa Ernst. Die gleiche Substanz kann also verschiedene Folgen haben, je nach Phage und Bakterium.

Für die Forschung an Behandlungen gegen Antibiotikaresistenz liefert die Arbeit mehrere Punkte:

Phagen greifen Bakterien nicht immer nach demselben Muster an.
Wirkstoffe können den Angriff bremsen, abbrechen lassen oder mit bakterieller Abwehr zusammenwirken.
Künftige Therapien müssen Phage, Bakterienstamm und zusätzliche Medikamente gemeinsam betrachten.

Daunorubicin selbst ist damit noch kein neues Mittel gegen resistente Infektionen. Es bleibt ein starker Krebswirkstoff mit deutlichen Risiken. Medizinisch wertvoll ist vor allem der Mechanismus, den die Arbeit beschreibt. „Dieses Wissen ist besonders wichtig für die Weiterentwicklung effektiver Phagentherapien“, sagt Frunzke. In Zeiten zunehmender Antibiotikaresistenzen böten Phagen eine vielversprechende Alternative gegen multiresistente Krankheitserreger, erklärt sie.

Kurz zusammengefasst:

Antibiotikaresistenz macht neue Behandlungswege nötig, weil manche Bakterien auf bewährte Medikamente kaum noch reagieren.
Eine neue Studie zeigt, dass der Krebswirkstoff Daunorubicin Viren ausbremst, die Bakterien befallen und sich in ihnen vermehren.
Daraus entsteht noch kein neues Medikament, aber ein besseres Verständnis für künftige Therapien gegen resistente Keime.

Übrigens: Resistente Keime entstehen nicht nur in Kliniken, sie können auch über importierte Lebensmittel weiterreisen. In Garnelen fanden Forscher Bakterien mit Genen, die selbst Reserveantibiotika schwächen können. Mehr dazu in unserem Artikel.