Krebszellen flüchten in den Schlafmodus und entziehen sich den Medikamenten – Licht macht sie verwundbar

Tumorzellen können in eine Art Schlaf fallen und sich so der Wirkung von Krebsmedikamenten entziehen. Besonders tückisch ist das bei Lungenkrebszellen, die durch Stresshormone in diesen Ruhezustand geraten. Forscher der ETH Zürich haben nun im Labor einen molekularen Lichtschalter entwickelt, der diesen Schutzmechanismus stören soll.

Der Schalter zielt auf einen Rezeptor, der Stresshormon-Signale in den Krebszellen weitergibt. Wird er abgebaut, erwachen die Zellen aus ihrem Ruhezustand und werden wieder besser angreifbar, wie es in der Studie heißt.

Licht-Therapie gegen Lungenkrebs greift gezielt in den Schutzschlaf ein

Der Schlüssel liegt bei den sogenannten Glukokortikoid-Rezeptoren. Sie sitzen in vielen Zellen des Körpers und reagieren auf Stresshormone. Bei bestimmten Tumorzellen können diese Signale allerdings problematisch werden. Die Zellen ziehen sich zurück, teilen sich kaum noch und werden dadurch für Therapien schwerer erreichbar.

Für Ärzte ist das ein heikler Punkt. Glukokortikoid-Rezeptoren erfüllen im Körper wichtige Aufgaben. Sie helfen unter anderem bei der Kontrolle von Entzündungen und beeinflussen das Immunsystem. Würde man sie überall ausschalten, könnten schwere Nebenwirkungen entstehen. Deshalb braucht es eine Methode, die möglichst nur im Tumor wirkt.

Licht begrenzt den Effekt präzise auf den Tumor

Die ETH-Forscher nutzen dafür ein Prinzip aus der zelleigenen Eiweißentsorgung. Zellen markieren bestimmte Eiweiße, wenn sie abgebaut werden sollen. Diese Markierung funktioniert wie ein Entsorgungsetikett. Danach zerlegt die Zelle das markierte Eiweiß.

Das neue Molekül arbeitet wie ein steuerbarer Adapter. Es bringt den Glukokortikoid-Rezeptor und ein Markierungsenzym in die passende Nähe. Dadurch erhält der Rezeptor sein Entsorgungssignal und verschwindet. Diesen Abbau wollen die Forscher in Krebszellen erreichen.

Licht soll den Effekt räumlich begrenzen. Trifft Licht mit einer bestimmten Wellenlänge auf den Schalter, verändert ein Verbindungsstück seine Form. Dann passen Enzym und Rezeptor nicht mehr richtig zusammen. Der Rezeptor erhält kein Entsorgungssignal mehr und bleibt erhalten. So ließe sich der Abbau theoretisch dort stoppen, wo gesundes Gewebe geschont werden soll.

Molekulare Müllmarke lässt Rezeptoren verschwinden

Die Forscher sprechen von photoPROTACs. Diese Moleküle verbinden zwei Aufgaben: Sie erkennen ein Zielprotein und holen zugleich das zelluläre Abbausystem heran. In der Studie erwiesen sich besonders zwei Kandidaten als wichtig, KH-5-306 und KH-5-309. Der Kandidat KH-5-309 zeigte im Lungenkrebsmodell die stärkere Wirkung.

In Zellversuchen bauten diese Moleküle den Glukokortikoid-Rezeptor bereits bei niedrigen Konzentrationen ab. Der Effekt war zudem reversibel. Nach dem Entfernen des Wirkstoffs erholten sich die Rezeptorwerte wieder. Das ist wichtig, weil eine spätere Anwendung möglichst steuerbar bleiben müsste.

Lungenkrebszellen erwachen im Labor wieder

Entscheidend war der Versuch mit A549-Zellen, einem gängigen Modell für Lungenadenokarzinom. Die Forscher versetzten die Zellen mit Dexamethason in einen dormanzähnlichen Zustand, sprich den Schlafmodus. Dexamethason aktiviert den Glukokortikoid-Rezeptor. Dadurch können Krebszellen in den beschriebenen Ruhemodus wechseln, der sie vor Medikamenten schützt.

Der aktive Lichtschalter störte dieses Programm. Die Genaktivität der Zellen verschob sich wieder in Richtung Teilung und Wachstum. Für die Krebsmedizin klingt Wachstum zunächst widersprüchlich. Doch viele Therapien treffen aktive Tumorzellen besser als schlafende. Der Schutzschlaf kann ihnen helfen, eine Behandlung zu überstehen.

Für Patienten ist der Ansatz noch nicht verfügbar. Die Experimente liefen in Zellkulturen. Robin Scheuplein, Doktorand in der Forschungsgruppe von Katharina Gapp und einer der Erstautoren, ordnet den Stand klar ein: „Natürlich muss dies nun noch in lebenden Organismen überprüft werden“.

Endoskope könnten Licht nahe an den Tumor bringen

Die Forscher wollen den Effekt auf den Tumor begrenzen. Der Wirkstoff soll dort den Rezeptor abbauen. Wandern Moleküle in gesundes Gewebe, könnte Licht sie dort ausschalten. So bliebe die Wirkung möglichst auf den Tumor beschränkt. Scheuplein sagt dazu: „So lässt sich die Aktivität strikt auf den Tumorkern begrenzen, wodurch das umliegende Gewebe geschont wird und deutlich weniger Nebenwirkungen auftreten. Die Wirkung ist reversibel und exakt steuerbar.“

Noch bleibt die Lichttechnik eine Hürde. Der bisherige Schalter reagiert auf Licht mit 365 Nanometern. Dieses kurzwellige Licht dringt nur wenige Millimeter ins Gewebe ein. Für Tumore tief im Körper reicht das nicht. Bei Lungenkrebs könnte jedoch ein Endoskop helfen, Licht nahe an den Tumor zu bringen.

Für tiefer liegende Tumore wollen die Forscher Schalter entwickeln, die auf längere Wellenlängen reagieren. Nahinfrarot-Licht dringt tiefer und schonender ins Gewebe ein. Damit könnte das Prinzip eines Tages breiter nutzbar werden. Bis dahin bleibt der Ansatz vor allem ein präzises Werkzeug für die Krebsforschung.

Baukasten könnte auch andere Krebsarten erreichen

Das System ist modular gedacht. Es soll sich also verändern lassen, damit es andere Zielmoleküle erkennt. Scheuplein beschreibt diesen Vorteil so: „Wir haben ein modulares Baukastensystem entwickelt, das wir auch für das Ausschalten von anderen Rezeptoren verwenden können“.

Für spätere Anwendungen nennen die Forscher auch den Östrogenrezeptor bei hormonabhängigem Brustkrebs und den Androgenrezeptor bei fortgeschrittenem Prostatakrebs. Im Moment bleibt der Befund aber auf das Labor beschränkt. Er liefert keinen neuen Standard gegen Lungenkrebs, sondern einen Hinweis auf eine mögliche Richtung: Krebszellen könnten eines Tages dort verwundbar gemacht werden, wo sie sich bisher der Therapie entziehen.

Kurz zusammengefasst:

• Manche Lungenkrebszellen können mithilfe von Stresshormon-Rezeptoren in einen schlafähnlichen Zustand wechseln und sich dadurch Krebsmedikamenten entziehen.
• ETH-Forscher haben im Labor einen molekularen Lichtschalter entwickelt, der diese Rezeptoren abbaut und die Krebszellen wieder angreifbarer macht.
• Noch ist die Lungenkrebs-Lichttherapie kein Verfahren für Patienten, weil die Methode bisher an Zellkulturen getestet wurde und in lebenden Organismen weiter geprüft werden muss.

Übrigens: Auch andere Krebszellen können offenbar in einen gefährlichen Zwischenzustand wechseln – statt zu sterben, nutzen sie ein Todes-Enzym, um Therapien zu überstehen. Warum dieser Mechanismus Rückfälle vorbereiten könnte, mehr dazu in unserem Artikel.

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