KI schreibt neue DNA – und schaltet Gene gezielt im Embryo an

KI entwirft künstliche DNA-Schalter, die Gene in Mausembryonen gezielt in Herz, Gliedmaßen und Nervensystem aktivieren.

Was wäre, wenn man Gene nicht nur verändern, sondern auch gezielt dorthin schicken könnte, wo sie wirken sollen? Genau das versucht die Gentherapie – und eine KI hat nun einen bemerkenswerten Schritt geschafft: Sie entwarf neue DNA-Schalter, die in Mausembryonen Gene gezielt im Herzen, in den Gliedmaßen oder im Nervensystem aktivierten. Alle getesteten Sequenzen funktionierten im vorgesehenen Gewebe. Noch ist das Grundlagenforschung, doch langfristig könnten solche Schalter helfen, therapeutische Gene präziser zu steuern.

Hinter der Arbeit steht ein Team um Alexander Stark vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien. Die Studie erschien im Fachjournal Nature Genetics. Für ihre Tests entwickelten die Wissenschaftler insgesamt 15 künstliche DNA-Schalter, sogenannte Enhancer: je fünf für das Herz, die Gliedmaßen und das zentrale Nervensystem.

KI könnte Gentherapie deutlich präziser steuern

Enhancer sind regulatorische Abschnitte der DNA. Sie bestimmen mit, wann und in welchem Gewebe ein Gen aktiv wird. Die Forscher trainierten neuronale Netze zunächst mit Daten darüber, welche Bereiche des Erbguts in embryonalem Herz-, Gliedmaßen- und Hirngewebe zugänglich sind. Anschließend verfeinerten sie die Modelle mit bereits experimentell bestätigten Enhancern von Mäusen und Menschen.

Dafür brauchte die KI keine riesigen Datenmengen. Je nach Gewebe standen nur 311 bis 432 bestätigte Enhancer für diesen zweiten Trainingsschritt zur Verfügung. Trotzdem erreichten die Modelle bei zuvor unbekannten Sequenzen einen positiven Vorhersagewert von mindestens 70,6 Prozent. Die Kombination beider Trainingsschritte schnitt zudem klar besser ab als Modelle, die nur mit einer der beiden Datenarten trainiert worden waren.

Forscher bauen völlig neue DNA-Schalter

Die KI suchte nicht einfach bereits vorhandene Schalter im Erbgut heraus. Die 15 ausgewählten Sequenzen wiesen keine signifikante Ähnlichkeit mit dem menschlichen oder dem Mausgenom auf. Sie waren also neu konstruiert. Erst danach prüften die Forscher ihre Wirkung in Mausembryonen des Entwicklungsstadiums E11.5. Als erfolgreich galt ein Enhancer, wenn mindestens drei unabhängige Embryonen ein Signal im vorgesehenen Gewebe zeigten.

Die Erfolgsquote von 15 aus 15 bedeutet allerdings nicht, dass jeder Schalter ausschließlich am gewünschten Ort arbeitete. Bei Herz und Nervensystem gelang die Abgrenzung am besten:

Vier von fünf Herz-Enhancern waren ausschließlich im Herzen aktiv.
Vier von fünf Schaltern für das zentrale Nervensystem blieben auf dieses Gewebe beschränkt.
Je ein Enhancer zeigte zusätzlich schwache Aktivität in einem anderen Gewebe.

Bei den Gliedmaßen arbeitet die KI weniger sauber

Alle fünf für die Gliedmaßen entworfenen Enhancer funktionierten dort stark. Allerdings tauchten schwächere Signale auch in Geweben des Kopfes und Rumpfes auf. Eine mögliche Erklärung liefert der Transkriptionsfaktor TWIST1. Er ist für die Entwicklung der Gliedmaßen bedeutsam, kommt aber auch in anderen mesenchymalen Geweben vor. Das Modell hatte TWIST1 als charakteristisches regulatorisches Muster erkannt.

Noch schwieriger wurde die Aufgabe innerhalb des Gehirns. Die Wissenschaftler entwarfen zwei Schalter für das Vorderhirn und zwei für das Mittelhirn. Beide Vorderhirn-Enhancer waren dort aktiv, einer jedoch zusätzlich stark in den Gliedmaßen. Von den beiden Mittelhirn-Schaltern blieb einer vollständig inaktiv. Der zweite erzeugte nur bei zwei von acht Embryonen ein Signal, ließ sich wegen eines Fehlers im Testkonstrukt aber nicht zuverlässig bewerten.

KI erkennt eine Art Grammatik der DNA

Interessant ist auch, welche biologischen Regeln die Modelle aus den Sequenzen herausfilterten. Sie erkannten bekannte DNA-Motive wieder, darunter MEF2 für das Herz, TWIST1 für die Gliedmaßen und SOX3 für das zentrale Nervensystem. Außerdem lernte die KI, welche Abstände zwischen bestimmten Motiven bevorzugt auftreten und welche Kombinationen zusammenpassen. Einige erkannte Sequenzmuster ließen sich bislang keinem bekannten Transkriptionsfaktor eindeutig zuordnen.

„Seit fast zwanzig Jahren verfolgen wir die Vision, die Genregulation so gut zu verstehen, dass wir sie eines Tages selbst programmieren können“, sagt Stark laut der österreichischen Nachrichtenagentur APA. Für die KI in der Gentherapie liegt darin eine mögliche Perspektive: Künstliche Enhancer könnten eines Tages therapeutische Gene auf bestimmte Organe oder Zelltypen begrenzen. Bis dahin bleiben Hürden. Die Experimente fanden in Mausembryonen und mit einem standardisierten Reportersystem statt. Im natürlichen Genom beeinflussen zusätzlich Promotoren, Chromatin und weiter entfernte regulatorische Bereiche die Wirkung eines Enhancers.

Kurz zusammengefasst:

KI entwarf 15 künstliche DNA-Schalter für Herz, Gliedmaßen und Nervensystem von Mausembryonen; alle 15 waren im vorgesehenen Zielgewebe aktiv.
Acht von zehn Schaltern für Herz und Nervensystem arbeiteten ausschließlich im gewünschten Gewebe, während die Treffer bei einzelnen Hirnregionen deutlich schwächer ausfielen.
Für Gentherapien ist das bislang ein Grundlagenansatz: Ob solche künstlichen Enhancer auch beim Menschen sicher und zuverlässig funktionieren, wurde nicht untersucht.

Übrigens: Während KI inzwischen neue DNA-Schalter für bestimmte Gewebe entwirft, verfolgen Forscher auch einen anderen Gentherapie-Ansatz: Sie reaktivierten in menschlichen Leberzellen ein uraltes Gen, das Harnsäure abbaut und damit gegen Gicht und Fettleber helfen könnte. Mehr dazu in unserem Artikel.