Eine Tablette für einen höheren IQ? Forscher finden einen wichtigen Regler im Gehirn

Denken, lernen, sich erinnern: All das hängt davon ab, dass Nervenzellen im richtigen Moment die richtigen Gene nutzen können. Am Institute of Neuroscience der Medizinischen Universität Innsbruck haben Forscher einen Mechanismus beschrieben, der dabei offenbar entscheidend ist. Eine wichtige Aufgabe übernimmt dabei das Protein SATB2.

SATB2 organisiert die DNA im Zellkern. Wird eine Nervenzelle aktiv, verändert sich innerhalb kurzer Zeit die räumliche Ordnung des Erbguts. Bestimmte DNA-Abschnitte rücken zusammen, andere werden zugänglich, wieder andere vorübergehend gebremst. So kann die Zelle ihre genetischen Programme an die aktuelle Aufgabe anpassen.

SATB2 und Intelligenz: Warum das Protein für geistige Fähigkeiten wichtig ist

Ist zu wenig funktionsfähiges SATB2 vorhanden, gerät diese Abstimmung aus dem Takt. Dann können auch jene Prozesse schlechter funktionieren, die für Lernen, Gedächtnis und andere kognitive Fähigkeiten wichtig sind. Bei Menschen sind Störungen von SATB2 mit teils schweren geistigen Beeinträchtigungen verbunden.

Deshalb ist die Verbindung zwischen SATB2 und Intelligenz medizinisch interessant: Der Mechanismus könnte langfristig neue Ansätze für die Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen eröffnen.

Schon nach einer Stunde verändert SATB2 die DNA-Struktur aktiver Nervenzellen

Schon frühere Arbeiten hatten SATB2 mit kognitiven Fähigkeiten verbunden. Das Protein kommt unter anderem in bestimmten Nervenzellen der Großhirnrinde und des Hippocampus vor. Dort beeinflusst es die dreidimensionale Organisation der DNA. Nach Angaben der Autoren reguliert SATB2 die räumliche Struktur von ungefähr der Hälfte der untersuchten Genorte, die mit Kognition in Verbindung stehen.

Mäuse ohne SATB2 im erwachsenen Nervensystem entwickelten kognitive Beeinträchtigungen. Wurde SATB2 wieder eingebracht, ließen sich diese Defizite in früheren Versuchen abschwächen. Dass sich die kognitiven Defizite nach der Wiederherstellung von SATB2 abschwächten, macht das Protein auch medizinisch interessant.

Die neue Studie im Fachjournal Nucleic Acids Research geht einen Schritt weiter. Die Forscher untersuchten Nervenzellen aus der Großhirnrinde von Mäusen und aktivierten sie gezielt. Anschließend verglichen sie Zellen mit normalem SATB2 mit Zellen, denen das Protein fehlte. Schon innerhalb einer Stunde veränderte sich die Architektur des Erbguts deutlich. Die DNA wurde stärker miteinander vernetzt, bestimmte Bereiche öffneten sich und neue Kontakte zwischen weit voneinander entfernten Abschnitten entstanden.

Bei aktiven Nervenzellen verändert sich die räumliche Ordnung der DNA

Die DNA liegt im Zellkern nicht wie ein langer, loser Faden. Sie ist gefaltet, verschlungen und räumlich organisiert. Dadurch können weit voneinander entfernte Abschnitte plötzlich Nachbarn werden. Solche Kontakte entscheiden mit darüber, welche Gene eine Zelle gerade nutzen kann.

Bei aktiven Nervenzellen veränderten sich gleich mehrere Ebenen dieser Ordnung. Die Forscher beobachteten mehr Kontakte innerhalb einzelner Chromosomen und zwischen verschiedenen Chromosomen. Auch DNA-Schleifen wurden neu gebildet oder verschwanden. In den Zellen ohne SATB2 verlief vieles anders. Dort nahmen bestimmte Kontakte sogar ab. Die Autoren beschreiben SATB2 als wichtigen Organisator dafür, wie sich das Genom nach der Aktivierung einer Nervenzelle räumlich und funktionell neu ordnet.

Besonders auffällig waren drei Veränderungen:

• DNA-Bereiche kamen nach der Aktivierung häufiger miteinander in Kontakt.
• Bestimmte Abschnitte des Erbguts wurden besser zugänglich.
• Ein bislang unbekannter, aktivitätsabhängiger Bereich der Genomorganisation entstand.

Die Forscher nennen diesen Bereich „AD compartment“. Er bildete sich vor allem dann, wenn SATB2 vorhanden war. Ohne das Protein war seine Entstehung deutlich beeinträchtigt.

Das Gehirn setzt beim Arbeiten offenbar Prioritäten

Der neu entdeckte Bereich enthält vor allem Gene, die für grundlegende Stoffwechsel- und Zellfunktionen zuständig sind. Nach der Aktivierung der Nervenzellen wurden viele davon zunächst heruntergefahren. Nach sechs Stunden kehrte ihre Aktivität wieder weitgehend zurück.

Dahinter könnte eine Art Arbeitsteilung stecken. Nervenzellen müssen bei Aktivität besonders lange Genabschriften herstellen und verarbeiten, die etwa für Synapsen wichtig sind. Gleichzeitig produzieren viele Haushaltsgene eher kurze Abschriften. Werden diese kurzzeitig gebremst, könnten die Ressourcen der Zelle stärker für die langen neuronalen Programme zur Verfügung stehen.

Ohne SATB2 gerät die genetische Abstimmung aus dem Takt

Fehlte SATB2, funktionierte diese Neuordnung deutlich schlechter. Die erhöhte Zugänglichkeit bestimmter DNA-Bereiche blieb teilweise aus. Kontakte zwischen weiter entfernten Regionen entstanden nicht im gleichen Umfang. Auch das neue AD compartment bildete sich nicht richtig. Teilweise reagierte das Erbgut sogar entgegengesetzt zu den normalen Nervenzellen.

Warum das geschieht, können die Forscher noch nicht vollständig erklären. Eine Möglichkeit: SATB2 dient als Gerüst, an dem mehrere andere Proteine zusammenkommen. Fehlt dieses Gerüst, könnten andere Regulatoren die freien Bindungsstellen übernehmen und dadurch die räumliche Organisation verändern. Die Autoren betonen ausdrücklich, dass diese Erklärung bislang eine Hypothese ist.

SATB2-Störungen können Entwicklung und Sprache stark beeinträchtigen

Medizinisch relevant ist SATB2 auch beim sogenannten SATB2-assoziierten Syndrom. Veränderungen des Gens können bei betroffenen Menschen mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und stark eingeschränkter oder fehlender Sprachentwicklung einhergehen.

Häufig kommen weitere Auffälligkeiten hinzu, etwa an Gaumen und Zähnen sowie Probleme mit Muskelspannung, Ernährung oder Knochen. Viele Betroffene zeigen zudem autistische Züge, Hyperaktivität oder Impulsivität. Gleichzeitig wird häufig eine auffallend freundliche, fröhliche und kontaktfreudige Persönlichkeit beschrieben.

In früheren Versuchen ließ sich ein Teil der kognitiven Folgen im Mausmodell wieder abschwächen: Wurde SATB2 in den Nervenzellen wiederhergestellt, besserten sich die Defizite. Die aktuelle Arbeit erklärt nun genauer, was dabei auf molekularer Ebene passiert. SATB2 hilft aktiven Nervenzellen, ihre DNA räumlich neu zu ordnen und dadurch bestimmte Gene gezielt zu steuern.

Ein Medikament, das diesen Mechanismus beim Menschen nutzt, gibt es bislang nicht. Auch eine Steigerung der Intelligenz gesunder Menschen wurde nicht untersucht. Ob sich SATB2 eines Tages therapeutisch beeinflussen lässt, ist offen.

Kurz zusammengefasst:

• SATB2 hilft Nervenzellen, ihre DNA beim Lernen und Denken neu zu ordnen – und damit die richtigen Gene zur richtigen Zeit zu nutzen.
• Fehlt das Protein, geraten diese Abläufe durcheinander; in Mausversuchen traten kognitive Defizite auf, die sich nach Wiederherstellung von SATB2 besserten.
• Eine „IQ-Pille“ gibt es nicht: Ob SATB2 einmal therapeutisch genutzt werden kann, ist offen und wurde beim Menschen noch nicht getestet.

Übrigens: Auch beim altersbedingten Gedächtnisverlust scheint die Gensteuerung eine entscheidende Rolle zu spielen – bei alten Ratten ließ sich ein blockiertes Gedächtnis-Gen gezielt wieder aktivieren. Danach verbesserten sich Lernleistung und synaptische Plastizität. Mehr dazu in unserem Artikel.

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