Vorzeitige Alterung: Der Körper bekämpft beschädigte DNA

Wenn der Körper die eigene DNA bekämpft: Forscher stoßen auf Ursache vorzeitiger Alterung

Bei gestörter DNA-Reparatur kann die Immunabwehr eigene DNA angreifen und so Entzündungen sowie Alterungsprozesse verstärken.

DNA geht ständig kaputt. Beim Kopieren, durch Stoffwechselprozesse, durch Strahlung. Normalerweise merkt davon niemand etwas, weil unsere Zellen solche Schäden laufend reparieren. Versagt dieses Reparatursystem jedoch dauerhaft, können die Folgen bis hin zu vorzeitiger Alterung reichen. Und ausgerechnet dann beginnt der Körper, sein eigenes beschädigtes Erbgut wie eine Gefahr zu behandeln.

Bei seltenen Erbkrankheiten mit gestörter DNA-Reparatur können Bruchstücke des eigenen Erbguts einen Immunalarm auslösen. Ein Forschungsteam um Marva Bergman und Itamar Harel von der Hebräischen Universität Jerusalem hat nun untersucht, was passiert, wenn dieser Alarm gezielt abgeschaltet wird – obwohl der eigentliche Gendefekt bestehen bleibt.

In ihrer Studie beschreiben die Wissenschaftler einen Sensor namens cGAS. Er erkennt DNA, die außerhalb des Zellkerns auftaucht, und setzt mit cGAMP einen chemischen Botenstoff frei. Dieser schaltet die Immunabwehr auf Alarm und löst Entzündungen aus. Bei einer Virusinfektion kann das schützen. Bei dauerhaft geschädigter eigener DNA kann derselbe Mechanismus jedoch zusätzlichen schaden.

Vorzeitige Alterung: Wenn der Schutzmechanismus selbst Schaden anrichtet

Für ihre Versuche nutzten die Wissenschaftler den Türkisen Prachtgrundkärpfling. Der kleine Fisch lebt unter Laborbedingungen nur etwa vier bis sechs Monate und eignet sich deshalb besonders gut, um altersabhängige Veränderungen in kurzer Zeit zu untersuchen.

Mit CRISPR veränderte das Team unter anderem das Gen ATM. Beim Menschen führen Defekte dieses Gens zur seltenen Erkrankung Ataxia-Telangiectasia. Sie kann unter anderem das Nervensystem, die Immunabwehr und die Fruchtbarkeit beeinträchtigen und geht mit einer starken Instabilität des Erbguts einher.

Auch die Fische entwickelten deutliche Schäden. Männliche Tiere bildeten keine reifen Spermien mehr, bei den Weibchen blieben die Eizellen unreif. Im Gehirn fanden sich Zeichen einer verstärkten Entzündungsreaktion, in der Leber häuften sich Zellen mit Merkmalen der Seneszenz.

Dann schalteten die Forscher zusätzlich cGAS aus. Die Folgen waren bemerkenswert:

Bei männlichen Tieren entstanden wieder reife Spermienzellen.
Ein Marker für Zellalterung in der Leber war nicht mehr nachweisbar.
Die zuvor erhöhte Neuroinflammation im Kleinhirn sank wieder auf das Ausgangsniveau.

„Wir haben den Verfall nicht einfach nur verlangsamt“, sagt Studienautorin Bergman in der Mitteilung der Universität. Das Team beobachtete vielmehr, dass sich mehrere zuvor beeinträchtigte Gewebefunktionen besserten.

Vollständig verschwanden die Folgen des Gendefekts allerdings nicht. Weibliche Tiere produzierten weiterhin keine reifen Eier. Die männlichen Doppelmutanten konnten zwar wieder Nachwuchs zeugen, allerdings nur in geringem Umfang.

Auch Schäden am Erbgut gingen zurück

Noch überraschender war, was innerhalb der Zellen geschah. Bei gestörter DNA-Reparatur können Chromosomenstücke falsch verteilt werden. Dabei entstehen sogenannte Mikrokerne – kleine DNA-Pakete außerhalb des eigentlichen Zellkerns.

Bei den ATM-defekten Fischen traten sie deutlich häufiger auf. Nachdem zusätzlich cGAS ausgeschaltet worden war, sank ihre Zahl sogar unter das Niveau unveränderter Kontrolltiere. Auch bestimmte Schäden an den Telomeren gingen teilweise zurück. Telomere sitzen an den Enden der Chromosomen und schützen diese ähnlich wie Kunststoffkappen die Enden eines Schnürsenkels.

Einen ähnlichen Zusammenhang fanden die Wissenschaftler auch in menschlichen Zellen. Dort hemmten sie zunächst die Funktion von ATM und anschließend cGAS – entweder genetisch oder mit einem Wirkstoff. Auch dabei veränderte sich ein Marker für DNA-Schäden in die erwartete Richtung. Das ist noch kein Nachweis für eine Therapie beim Menschen, spricht aber dafür, dass der Mechanismus nicht ausschließlich bei Fischen vorkommt.

Der Immunalarm darf nicht einfach abgeschaltet werden

Für gesunde Menschen wäre daraus jedoch keine Anti-Aging-Strategie abzuleiten. cGAS übernimmt normalerweise wichtige Schutzaufgaben. Fehlte der Sensor bei Fischen ohne ATM-Defekt, nahm die genomische Instabilität teilweise sogar zu. Besonders deutlich war das bei Schäden an den Telomeren.

Die Forscher betonen deshalb ausdrücklich, dass sich die Ergebnisse bei schweren genetischen DNA-Reparaturdefekten nicht einfach auf normales Altern übertragen lassen. Auch deshalb kommt eher eine gezielte Dämpfung infrage als ein vollständiges Ausschalten. cGAS-Hemmer werden bereits für andere Erkrankungen erforscht. Ob sich damit eines Tages Folgen schwerer DNA-Reparaturdefekte beim Menschen lindern lassen, ist offen.

Der entscheidende Gedanke bleibt dennoch: Bei vorzeitiger Alterung durch schwere Störungen der DNA-Reparatur richtet nicht allein beschädigtes Erbgut Schaden an. Auch die Reaktion des Körpers darauf kann den Prozess weiter verschärfen.

Kurz zusammengefasst:

Eine gestörte DNA-Reparatur kann dazu führen, dass Bruchstücke der eigenen DNA einen dauerhaften Immunalarm auslösen.
Im Tiermodell gingen Entzündungen, Zellalterung und mehrere Schäden am Erbgut teilweise zurück, nachdem der Sensor cGAS ausgeschaltet wurde.
Für gesundes Altern ist cGAS wichtig; die Ergebnisse gelten deshalb vor allem für schwere DNA-Reparaturdefekte und nicht als allgemeine Anti-Aging-Strategie.

Übrigens: Wie gut Zellen beschädigte DNA reparieren, lässt sich inzwischen sogar in Echtzeit beobachten. Ein neuer Live-Sensor macht sichtbar, wann Reparaturprozesse starten und wie Krebsmedikamente darauf wirken – mehr dazu in unserem Artikel.