Viele wurden bislang kaum genutzt: Diese Transportproteine könnten neue Therapien gegen Alzheimer und Autismus ermöglichen

Antidepressiva gehören zu den meistgenutzten Medikamenten gegen psychische Erkrankungen. Viele wirken, indem sie verhindern, dass der Botenstoff Serotonin zu schnell wieder aus dem Zwischenraum der Nervenzellen verschwindet. Möglich wird das durch winzige Transportproteine in den Zellmembranen. Hunderte solcher molekularen Schleusen arbeiten auch mit Zucker, Ionen und anderen Botenstoffen. Bisher nutzt die Medizin nur einen kleinen Teil davon gezielt. Forscher sehen deshalb Chancen für neue Therapien gegen Alzheimer, Autismus, Epilepsie und Parkinson.

Wie groß dieses bislang kaum genutzte Feld ist, fasst ein aktueller Review unter Leitung von Giulio Superti-Furga vom CeMM und vom Cori-Institut der Österreichischen Akademie der Wissenschaften zusammen. Die Arbeit erschien in Nature Reviews Drug Discovery. Im Fokus stehen sogenannte Solute Carrier, kurz SLCs. Beim Menschen sind 464 dieser Transportproteine aus 70 Familien bekannt.

SLCs versorgen Nervenzellen mit Energie und Botenstoffen

Die 464 bekannten SLCs übernehmen sehr unterschiedliche Aufgaben. Sie transportieren unter anderem Glukose, Aminosäuren, Ionen, Vitamine und chemische Botenstoffe durch Zellmembranen. Gerade Nervenzellen sind darauf angewiesen. Sie verbrauchen viel Energie und müssen gleichzeitig ihre Signalstoffe präzise verteilen.

Gerät dieses System aus dem Gleichgewicht, können Stoffwechsel, Entwicklung und Signalübertragung von Nervenzellen gestört werden. Solche Veränderungen stehen unter anderem mit Epilepsie, Autismus-Spektrum-Störungen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung.

Einige Transporter sind längst Ziele erfolgreicher Medikamente

Dass sich SLCs mit Arzneimitteln beeinflussen lassen, ist bereits gut belegt. Zu den bekanntesten Beispielen gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, kurz SSRI. Sie blockieren einen Transporter, der Serotonin normalerweise wieder aus dem Raum zwischen Nervenzellen entfernt.

Auch Tiagabin nutzt dieses Prinzip. Das Epilepsiemedikament hemmt einen Transporter, der GABA normalerweise wieder aufnimmt. GABA ist der wichtigste hemmende Botenstoff im Gehirn. Dadurch bleibt mehr GABA verfügbar und übermäßige neuronale Aktivität lässt sich dämpfen. Solche Medikamente richten sich bislang allerdings nur gegen einen kleinen Teil der SLC-Familie.

Neue Therapien gegen Alzheimer könnten andere Transportwege nutzen

Viele dieser Transporter werden therapeutisch bislang kaum genutzt, obwohl sie mit Erkrankungen des Nervensystems in Verbindung stehen. Dazu gehören:

Epilepsie: Transporter können das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen verändern.
Autismus-Spektrum-Störungen: Einige SLCs stehen mit neurologischer Entwicklung und Signalübertragung in Verbindung.
Alzheimer und Parkinson: Hier interessieren besonders Transportwege für Energie, Ionen und Stoffwechselprodukte.

Gerade bei neuen Therapien gegen Alzheimer geht es bisher um mögliche Angriffspunkte, nicht um bereits nachgewiesene Behandlungen. Störungen dieser Prozesse kommen auch bei neurodegenerativen Erkrankungen vor.

Medikamente sollen Transporter künftig auch aktivieren

Bisher blockieren viele SLC-Medikamente ihren jeweiligen Transporter. Doch nicht jede Erkrankung entsteht durch zu viel Aktivität. Manchmal arbeitet ein Transportprotein zu schwach, ist nicht in ausreichender Menge vorhanden oder befindet sich an der falschen Stelle innerhalb der Zelle.

Bei manchen Erkrankungen reicht es nicht, einen Transporter zu blockieren. Dann kann es sinnvoller sein, seine Funktion zu stärken oder dafür zu sorgen, dass mehr davon in der Zelle vorhanden ist. Dafür entwickeln Forscher chemische Wirkstoffe, die SLCs aktivieren, stabilisieren oder ihre Menge gezielt verändern.

Erste Kandidaten befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung. Sie richten sich unter anderem gegen SLCs, die das Verhältnis von erregenden und hemmenden Signalen regulieren. Untersucht werden solche Ansätze bei Epilepsie, Autismus-Spektrum-Störungen und chronischen Schmerzen.

Gentherapien sollen defekte Transportgene ersetzen

Bei manchen seltenen Erkrankungen funktioniert ein Transportprotein nicht richtig, weil das zugehörige Gen verändert ist. Statt den fehlerhaften Transporter nur mit Medikamenten zu beeinflussen, verfolgen Forscher deshalb einen anderen Ansatz: Eine Gentherapie soll den Zellen eine funktionierende Version des Gens liefern.

Solche Therapien werden bereits bei ersten Erkrankungen klinisch untersucht:

Entwicklungsstörungen durch Veränderungen im Gen SLC6A1
das GLUT1-Mangelsyndrom
eine seltene Erkrankung durch Veränderungen in SLC13A5

Ziel ist jeweils, den gestörten Stofftransport in den Zellen möglichst direkt zu korrigieren.

Viele der 464 Transporter sind noch kaum erforscht

Das große therapeutische Potenzial hat jedoch eine Kehrseite. Zahlreiche SLCs sind biologisch noch nicht ausreichend verstanden. Für viele fehlen geeignete Testsysteme, Wirkstoffe oder genaue Kenntnisse ihrer Funktion.

Neue Methoden erleichtern inzwischen die Arbeit. Dazu gehören Kryo-Elektronenmikroskopie, moderne Strukturbiologie, computergestützte Wirkstoffentwicklung und neue Screening-Verfahren. Damit lassen sich auch Transporter untersuchen, die lange als schwer zugänglich galten.

Superti-Furga beschäftigt sich seit Jahren mit dem menschlichen „Transportom“, also der Gesamtheit dieser Transportproteine. Er leitete auch die internationale Forschungsinitiative RESOLUTE, die SLCs systematisch untersucht hat.

Für Alzheimer, Parkinson oder Autismus ergibt sich daraus bislang jedoch noch keine neue nachgewiesene Therapie. Klinische Studien müssen erst klären, welche Transporter sich sicher und wirksam für Behandlungen nutzen lassen.

Kurz zusammengefasst:

SLC-Transporter schleusen unter anderem Zucker, Ionen und Botenstoffe durch Zellmembranen und sind für Energieversorgung und Signalübertragung im Gehirn wichtig.
Einige dieser Transportproteine sind bereits Ziele von Medikamenten; viele weitere gelten als mögliche Ansatzpunkte bei Epilepsie, Autismus, Alzheimer und Parkinson.
Für Alzheimer und Parkinson ist das bislang noch keine neue bewiesene Therapie – klinische Studien müssen erst klären, welche SLCs sich sicher und wirksam nutzen lassen.

Übrigens: Proteine dienen nicht nur dem Transport von Stoffen, sie können auch bei der Diagnose von Alzheimer helfen: Sieben Proteine im Blut sollen verraten, wie weit die Krankheit im Gehirn fortgeschritten ist. Mehr dazu in unserem Artikel.

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