Diabetesmittel Metformin wirkt auch im Gehirn – Forscher entdecken völlig neuen Effekt

Metformin wird seit Jahrzehnten millionenfach gegen Typ-2-Diabetes verschrieben. Trotzdem war bislang nicht vollständig geklärt, wo seine blutzuckersenkende Wirkung beginnt. Neue Versuche an Mäusen führen nun ins Gehirn: Der Wirkstoff hemmte im Hypothalamus ein Signalprotein und aktivierte Nervenzellen, die den Zuckerhaushalt des Körpers mitsteuern.

Ein internationales Team unter Leitung des Baylor College of Medicine beschreibt diesen Mechanismus im Fachjournal Science Advances. Bisher galten vor allem Leber und Darm als wichtige Wirkorte. Metformin bremst die Zuckerfreisetzung der Leber und beeinflusst Vorgänge im Darm. Nun kommt eine weitere Ebene hinzu: Das Gehirn reagierte bereits auf sehr geringe Mengen des Medikaments.

Metformin wirkt im Gehirn schon bei niedriger Dosis

Die Forscher konzentrierten sich auf das Protein Rap1 im ventromedialen Hypothalamus, kurz VMH. Diese Hirnregion beteiligt sich an der Steuerung von Energiehaushalt und Blutzucker. Metformin verringerte dort die Aktivität von Rap1 und veränderte dadurch bestimmte Nervenzellen.

Für die Versuche erhielten Mäuse eine fettreiche Nahrung und entwickelten erhöhte Blutzuckerwerte. Einige Tiere waren genetisch so verändert, dass ihnen Rap1 in Nervenzellen des Vorderhirns fehlte. Niedrig dosiertes Metformin senkte den Blutzucker bei gewöhnlichen Mäusen. Bei den Tieren ohne Rap1 blieb die Wirkung aus. Insulin, der GLP-1-Rezeptoragonist Exendin-4, Dapagliflozin und weitere Diabetesmittel wirkten dagegen weiterhin.

Nur die Metforminwirkung fällt aus

Die genetisch veränderten Tiere konnten ihren Blutzucker somit grundsätzlich noch senken. Gestört war gezielt der Wirkungsweg von Metformin. Auch Rosiglitazon wirkte in beiden Gruppen ähnlich stark, obwohl sein blutzuckersenkender Effekt mit dem von Metformin vergleichbar war.

Die eingesetzten Metformin-Dosen lagen überwiegend zwischen 50 und 150 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht. Nach einer Dosis von 150 Milligramm maßen die Wissenschaftler vier Stunden später rund 23 Mikromol pro Liter Blut. Bei behandelten Menschen werden meist etwa 10 bis 40 Mikromol erreicht. Die Dosierung bei Mäusen lässt sich dennoch nicht direkt auf Menschen übertragen.

Anschließend brachten die Wissenschaftler Metformin direkt in die Hirnventrikel ein. Schon drei bis zehn Mikrogramm senkten den Blutzucker über vier bis 24 Stunden. Bei einer siebentägigen Behandlung genügte sogar ein Mikrogramm pro Tag. Gewicht und Futteraufnahme veränderten sich dabei nicht.

Die Blutzuckersenkung begann zudem, bevor die Tiere weniger fraßen. Sie trat auch auf, wenn während des Versuchs kein Futter bereitstand. Eine geringere Nahrungsaufnahme erklärt den Effekt daher nicht.

Das Gehirn reagiert besonders empfindlich

Nach einer gewöhnlichen Metformin-Gabe fanden die Forscher im Hypothalamus rund 4,6 Mikromol des Wirkstoffs. Im Blut lag die Konzentration bei etwa 22 Mikromol. Dennoch reagierten die untersuchten Nervenzellen bereits ab einem Mikromol.

„Wir stellten fest, dass Leber und Darm hohe Konzentrationen des Medikaments benötigen, während das Gehirn auf wesentlich niedrigere Mengen reagiert“, sagt Studienleiter Makoto Fukuda vom Baylor College of Medicine. Besonders stark reagierten sogenannte SF1-Nervenzellen im VMH. Metformin aktivierte 36 von 47 untersuchten Zellen, also knapp 77 Prozent.

Fehlte Rap1, blieb die Aktivierung der SF1-Nervenzellen bei den meisten Zellen aus. Auch der umgekehrte Versuch stützte den Zusammenhang. Die Forscher versetzten Rap1 künstlich in einen dauerhaft aktiven Zustand. Metformin konnte das Protein dann nicht mehr hemmen und verbesserte den Blutzucker deutlich schwächer.

Eine gezielte Aktivierung von Rap1 ausschließlich im ventromedialen Hypothalamus beeinträchtigte sowohl die kurzfristige als auch die mehrtägige Behandlung. Fehlte das Protein dagegen in den dortigen SF1-Zellen, lagen die Blutzuckerwerte bereits niedriger. Zusätzliches Metformin brachte keine weitere Senkung.

Hohe Dosen nutzen offenbar andere Wege

Bei sehr hohen Dosen änderte sich das Ergebnis. Ab 200 bis 250 Milligramm je Kilogramm wirkte Metformin auch bei Mäusen ohne Rap1 im Gehirn. Solche Mengen können laut Studie Konzentrationen von etwa 200 bis 400 Mikromol pro Liter Blut erzeugen. Sie liegen deutlich über den üblichen therapeutischen Werten.

Hohe Konzentrationen aktivieren vermutlich zusätzliche Mechanismen in Leber und Darm. Der neue Gehirnweg ersetzt diese bekannten Wirkungen daher nicht. Er könnte jedoch erklären, warum bereits niedrige Metformin-Konzentrationen den Blutzucker beeinflussen.

Ergebnisse gelten bisher nur für Mäuse

„Diese Entdeckung verändert unsere Vorstellung von Metformin“, sagt Fukuda. „Es wirkt nicht nur in der Leber oder im Darm, sondern auch im Gehirn.“ Der Rap1-Signalweg könnte nach Einschätzung des Forschers künftig neue Ansatzpunkte für Diabetesmedikamente liefern.

Für Menschen ist der Mechanismus bislang nicht nachgewiesen. Sämtliche Versuche fanden an Mäusen oder entnommenen Hirnschnitten statt. Einige genetisch veränderte Tiere hatten zudem bereits niedrigere Ausgangswerte. Metformin versagte allerdings auch in Gruppen mit vergleichbarem Blutzucker, während andere Diabetesmittel weiterhin wirkten. Künftige Untersuchungen sollen klären, wie die Signale aus dem Hypothalamus Leber, Muskeln und weitere Organe beeinflussen.

Kurz zusammengefasst:

• Metformin senkt den Blutzucker bei Mäusen offenbar auch über das Gehirn, indem es im Hypothalamus das Signalprotein Rap1 hemmt.
• Dieser Mechanismus scheint vor allem bei niedrigen, therapeutisch relevanten Dosen wichtig zu sein.
• Ob Metformin beim Menschen auf dieselbe Weise wirkt, müssen weitere Studien klären.

Übrigens: Metformin wirkt offenbar nicht nur im Gehirn, sondern könnte auch mutierte Blutstammzellen bremsen, aus denen Leukämie entstehen kann. Eine Cambridge-Studie liefert erste Hinweise auf einen möglichen Schutz vor akuter myeloischer Leukämie – mehr dazu in unserem Artikel.

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