Senolytika gegen Fettleber: Anti-Aging-Wirkstoffmix verbessert Lebervernarbung bei 47 Prozent der Patienten

Eine Fettleber kann jahrelang unbemerkt bleiben. Kritisch wird es, wenn sich das Organ entzündet und immer mehr Narbengewebe bildet. Dann steigt das Risiko für Leberzirrhose und Leberkrebs. Eine kleine klinische Studie liefert nun einen ungewöhnlichen Ansatz: Statt nur Fettstoffwechsel oder Entzündung zu behandeln, beseitigten Forscher gezielt sogenannte „Zombie-Zellen“ – seneszente Zellen, die sich nicht mehr teilen, aber im Gewebe verbleiben und entzündungsfördernde Stoffe freisetzen.

Senolytika sind Wirkstoffe, die diese Zellen gezielt beseitigen sollen. Als sogenannte Anti-Aging-Wirkstoffe werden sie bislang vor allem in Studien untersucht, unter anderem bei Lungenfibrose, diabetischen Nierenerkrankungen und anderen altersbedingten Erkrankungen. Eine etablierte Standardtherapie sind Senolytika bislang nicht.

Bei der entzündlichen Fettleber könnte diese Strategie direkt an einem Prozess ansetzen, der die Vernarbung der Leber fördert. Bei 8 von 17 behandelten Patienten ging die Leberfibrose um mindestens eine Stufe zurück, ohne dass sich die entzündliche Fettleber verschlechterte. Das entspricht 47 Prozent. Unter Placebo gelang das nur bei einem von 14 Teilnehmern, also sieben Prozent.

Senolytika gegen Fettleber greifen gealterte Zellen an

Die Patienten litten an MASH, einer entzündlichen Form der metabolischen Fettlebererkrankung mit bereits vorhandener Vernarbung. Für die randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie am Amsterdam University Medical Center kombinierten die Ärzte Dasatinib mit Quercetin. Die Wirkstoffkombination soll gezielt seneszente Zellen beseitigen.

Dasatinib ist ein zugelassener Tyrosinkinase-Hemmer und wird unter anderem gegen bestimmte Krebserkrankungen eingesetzt. Quercetin gehört zu den pflanzlichen Flavonoiden. Die Kombination blockiert Überlebenswege, auf die seneszente Zellen angewiesen sind. Dadurch sollen diese Zellen absterben, während gesunde, teilungsfähige Zellen weitgehend verschont bleiben.

Die Behandlung lief über insgesamt 21 Wochen und folgte einem festen Rhythmus:

drei Tage Einnahme pro Woche über drei Wochen
anschließend vier Wochen ohne Medikamente
dieser siebenwöchige Zyklus wurde dreimal wiederholt

Bei 53 Prozent verschwindet die entzündliche Fettleber

Nach 21 Wochen erfüllten 9 von 17 behandelten Patienten die histologischen Kriterien für MASH nicht mehr. Das entspricht 53 Prozent. Unter Placebo traf das auf einen von 14 Teilnehmern zu, also sieben Prozent. Auch die Aktivität der Entzündung im Lebergewebe nahm unter Dasatinib und Quercetin stärker ab.

Ärzte entnahmen den Patienten zu Beginn und am Ende Lebergewebe. Drei unabhängige Leberpathologen bewerteten die Proben, ohne Behandlungsgruppe oder Zeitpunkt zu kennen. Für den wichtigsten Endpunkt musste sich die Fibrose um mindestens eine Stufe bessern, ohne dass sich die MASH verschlechterte. Das gelang bei acht von 17 Patienten unter Dasatinib plus Quercetin und bei einem von 14 Patienten unter Placebo.

Fibrose-Gene werden deutlich schwächer aktiv

Auch auf molekularer Ebene veränderte sich das Lebergewebe. In den Proben der behandelten Patienten waren Genmuster schwächer ausgeprägt, die mit zellulärer Seneszenz verbunden sind. Gleichzeitig nahm die Aktivität typischer Fibrose-Gene wie COL1A1 und COL1A2 ab. Auch der Botenstoff TGFB1, der die Bildung von Narbengewebe fördern kann, war geringer ausgeprägt.

Zudem sank der Anteil hepatischer Sternzellen. Diese Zellen können bei chronischer Leberschädigung aktiviert werden und größere Mengen Kollagen produzieren. Dadurch treiben sie die Vernarbung des Organs voran. Parallel gingen mehrere Entzündungszelltypen zurück, während der Anteil von Leberzellen zunahm.

Die Behandlung verursacht deutlich häufiger Nebenwirkungen

Die Wirkstoffkombination belastete viele Teilnehmer. 14 von 17 Patienten in der Behandlungsgruppe meldeten mindestens eine Nebenwirkung. Das entspricht 82 Prozent. Unter Placebo waren sechs von 14 Teilnehmern betroffen, also 43 Prozent. Die Beschwerden waren überwiegend leicht bis mittelschwer und klangen wieder ab.

Am häufigsten traten Kopfschmerzen auf. Infektionen kamen in beiden Gruppen vor und verliefen überwiegend mild. Ein Patient beendete die Behandlung wegen Magen-Darm-Beschwerden. Fälle von Knochenmarksuppression oder einer relevanten Verlängerung der QTc-Zeit wurden nicht registriert.

Nur 31 Patienten nahmen an der Untersuchung teil

Die Ergebnisse beruhen auf einer kleinen Patientengruppe. Insgesamt wurden 31 Menschen eingeschlossen, 27 beendeten die 21-wöchige Untersuchung vollständig. Vier Teilnehmer hatten am Ende keine zweite Leberbiopsie. In der Hauptauswertung wurden sie als Nicht-Ansprecher gewertet.

Auch mehrere Sensitivitätsanalysen veränderten die Richtung des Effekts nicht. In einem besonders konservativen Szenario erreichte der Unterschied zwischen den Gruppen allerdings keine statistische Signifikanz mehr. Zudem ist bislang offen, wie dauerhaft der Rückgang der Fibrose ist und welche Risiken eine längerfristige oder wiederholte Behandlung mit Dasatinib und Quercetin mit sich bringt.

Kurz zusammengefasst:

Die Kombination aus Dasatinib und Quercetin verbesserte bei 8 von 17 behandelten MASH-Patienten die Leberfibrose um mindestens eine Stufe; unter Placebo gelang das bei 1 von 14 Patienten.
Bei 9 von 17 Behandelten erfüllte die Leber nach 21 Wochen die Kriterien für MASH nicht mehr, zugleich gingen mehrere mit Seneszenz und Fibrose verbundene Genaktivitäten zurück.
Die Ergebnisse sind vielversprechend, aber vorläufig: Die Studie umfasste nur 31 Patienten, Nebenwirkungen traten unter der Wirkstoffkombination häufiger auf und größere Langzeitstudien sind nötig.

Übrigens: Gegen entzündliche Fettleber gibt es inzwischen mehrere neue Therapieansätze – Resmetirom und Semaglutid können Entzündung und Vernarbung bremsen. Welche Ergebnisse große Studien dazu liefern, mehr dazu in unserem Artikel.