Brustkrebs-Rückfall: Warum manche Tumorzellen weiterleben

Nach einer erfolgreichen Brustkrebsbehandlung beginnt für viele Frauen eine lange Phase der Unsicherheit. Die Therapie ist abgeschlossen, die Kontrollen werden seltener, der Alltag kehrt zurück. Trotzdem bleibt oft die belastende Frage, ob der Krebs Jahre später wiederkommen kann. Vor allem bei hormonabhängigem Brustkrebs ist diese Sorge berechtigt, denn Rückfälle treten oft nicht früh, sondern erst nach langer Zeit auf.

Forscher des Garvan Institute of Medical Research haben nun einen möglichen Grund für diese späten Rückfälle genauer untersucht. Ihre im Fachjournal Nature Communications veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass manche Krebszellen nach der Therapie nicht vollständig verschwinden. Sie fallen nicht in einen völligen Ruhezustand, sondern teilen sich über Jahre hinweg extrem langsam weiter – so unauffällig, dass sie lange unentdeckt bleiben. Auf diese Weise können winzige Metastasen entstehen, die erst viel später auffallen.

Brustkrebs-Rückfall kommt oft erst viele Jahre später

Etwa 75 Prozent aller Brustkrebsfälle sind ER-positiv. Das bedeutet, dass das Hormon Östrogen das Tumorwachstum antreibt. Nach einer Operation erhalten viele Patientinnen deshalb über fünf bis zehn Jahre eine antihormonelle Behandlung mit Medikamenten wie Tamoxifen oder Aromatasehemmern.

Diese Therapie senkt das Rückfallrisiko deutlich. Trotzdem entwickeln laut der Arbeit bis zu 30 Prozent der Patientinnen später einen therapieresistenten Rückfall. Rund die Hälfte dieser Rückfälle tritt erst nach mehr als fünf bis zehn Jahren auf. Besonders diese späten Rückfälle verursachen viele Todesfälle, weil sie oft erst entdeckt werden, wenn bereits Metastasen entstanden sind.

Bisher ging die Medizin vor allem davon aus, dass einzelne Krebszellen in eine Art Tiefschlaf fallen und irgendwann wieder „aufwachen“. Die neue Arbeit beschreibt noch einen anderen Weg: Manche Zellen hören nie ganz auf zu wachsen. Sie teilen sich weiter, nur extrem langsam.

Langsame Tumorzellen bleiben gefährlich

„Wir sind sehr gut darin geworden, primären Brustkrebs zu behandeln, aber späte Rückfälle bleiben eine große Herausforderung“, sagt Studienleiterin Liz Caldon. Statt vollständig stillzustehen, würden manche Zellen „im Hintergrund extrem langsam weiterwachsen, bis aus einem winzigen Punkt ein Steinchen wird“.

Im Labor isolierte das Team über lange Zeit Brustkrebszellen, die trotz Therapie nur sehr langsam weiterwuchsen. Danach setzten die Forscher diese Zellen in präklinischen Mausmodellen ein und verglichen sie mit schnell wachsenden Krebszellen. Das Ergebnis fiel überraschend aus: Die langsamen Zellen bildeten zwar seltener und kleinere Primärtumoren, konnten sich aber trotzdem im Körper ausbreiten.

Nur 6 von 10 Tieren mit langsam wachsenden Zellen entwickelten einen tastbaren Primärtumor, also 60 Prozent. Bei den schnell wachsenden Zellen war das bei allen 10 Mäusen der Fall. Trotzdem fanden die Forscher bei allen 10 Tieren mit den langsamen Zellen Metastasen in der Lunge. Das zeigt: Ein Tumor muss also nicht schnell wachsen, um gefährlich zu sein. Manche Zellen bleiben unauffällig und schaffen es dennoch, sich in anderen Organen festzusetzen.

Warum Brustkrebs-Rückfälle trotz Therapien entstehen

„Eine langsame Uhr bedeutet nicht, dass die Uhr stehen geblieben ist.“ Die Krebszellen wanderten sogar in Organe wie Knochen und Lunge, erklärt die Forscherin Kristine Fernandez. „Geschwindigkeit ist also nicht alles, wenn es um Metastasen geht.“

Im Inneren dieser Zellen fanden die Forscher einen auffälligen Signalweg: das sogenannte P-Rex1/Rac1-System. Rac1 beeinflusst unter anderem, wie sich Zellen bewegen, überleben und ihre Form verändern. P-Rex1 hilft dabei, diesen Signalweg zu aktivieren.

In den langsam wachsenden Krebszellen war P-Rex1 deutlich stärker aktiv als in schnell wachsenden Vergleichszellen. Auch in Gewebeproben von Patientinnen zeigte sich dieses Muster.

Ein Marker könnte späte Rückfälle besser erklären

Besonders auffällig war: Hohe P-Rex1-Werte traten häufiger bei später wiederkehrendem ER-positivem Brustkrebs auf. In einer untersuchten Patientengruppe wurden Metastasen bei hohem P-Rex1 im Median nach sieben Jahren entdeckt. Bei niedrigem P-Rex1 geschah das schon nach etwa 4,5 Jahren.

Klassische Marker helfen oft vor allem bei frühen Rückfällen. Sie erkennen eher schnell wachsende Tumoren. Langsame, fast unsichtbare Krebszellen entgehen solchen Vorhersagen häufig. P-Rex1 könnte deshalb künftig helfen, das Risiko später Rückfälle besser einzuschätzen.

Hoffnung durch neue Medikamente

Die Forscher testeten außerdem Wirkstoffe, die den Rac1-Signalweg bremsen sollen. Dazu gehörten NSC23766 und R-Ketorolac. In Zellversuchen verringerte sich dadurch die Zahl der Tumorzellen. Auch ihre Beweglichkeit nahm ab.

In einem patientenabgeleiteten Modell kombinierten die Wissenschaftler diese Wirkstoffe mit Tamoxifen. Der Tumor schrumpfte stärker als unter Tamoxifen allein. Das Modell stammte von einer Patientin, deren Krebs trotz mehrerer Hormontherapien weitergewachsen war.

Für den Klinikalltag ist das noch Zukunftsmusik. Die Ergebnisse stammen aus Labor- und Tiermodellen, nicht aus großen Studien mit Patientinnen. Trotzdem liefern sie einen wichtigen Hinweis darauf, warum späte Rückfälle entstehen – und wie man sie vielleicht eines Tages früher stoppen könnte.

Caldon erklärt: „Wenn wir die besondere Biologie dieser langsam wachsenden Zellen verstehen, könnten wir irgendwann besser verfolgen, ob eine zehnjährige Hormontherapie wirklich wirkt – und Rückfälle verhindern, bevor sie gefährlich werden.“

Kurz zusammengefasst:

Bei ER-positivem Brustkrebs können manche Krebszellen trotz Therapie im Körper bleiben und sich über Jahre extrem langsam weiter teilen, statt vollständig zu verschwinden.
Diese langsam wachsenden Zellen können später Metastasen in Organen wie Lunge oder Knochen bilden und so einen späten Brustkrebs-Rückfall auslösen, obwohl der Primärtumor lange als behandelt galt.
Der Signalweg P-Rex1/Rac1 hilft diesen Zellen beim Überleben; er könnte künftig helfen, Rückfälle früher zu erkennen und gezielter zu behandeln.

Übrigens: Während manche Tumorzellen jahrelang fast unsichtbar im Körper bleiben, kann ein Bluttest schon nach vier Wochen zeigen, ob eine Brustkrebs-Therapie überhaupt wirkt. Winzige DNA-Spuren im Blut liefern früh Hinweise auf Rückfallrisiko und Behandlungserfolg. Mehr dazu in unserem Artikel.