Urintest erkennt Blasenkrebs zu 95 Prozent – und könnte passende Therapie vorhersagen

Blasenkrebs kann nach einer Behandlung zurückkehren. Deshalb müssen viele Patienten regelmäßig kontrolliert werden – häufig mit einer Blasenspiegelung. Forscher aus Stanford haben einen neuen Urintest auf Blasenkrebs entwickelt, der winzige RNA-Bruchstücke im Urin analysiert.

Diese RNA stammt unter anderem aus Zellen der Harnwege und verrät, welche Gene dort gerade aktiv sind. Dadurch lässt sich nicht nur nach Spuren eines Tumors suchen. Die RNA-Muster können zugleich Informationen darüber liefern, wie sich Krebszellen biologisch verhalten.

Das Verfahren heißt uRARE-seq. Insgesamt flossen 683 Urinproben von 515 Menschen in die Untersuchung ein. Beteiligt waren die Stanford Medicine und das VA Palo Alto Health Care System. Die Ergebnisse erschienen im Fachjournal Nature Medicine.

Urintest auf Blasenkrebs erkennt auch frühe Tumoren sehr häufig

Auch frühe und weniger aggressive Tumoren erkannte uRARE-seq häufig. Von 36 niedriggradigen sogenannten Ta-Tumoren, die noch auf die innere Oberfläche der Blase begrenzt waren, fand der Test 31, also 86 Prozent. Bei aggressiveren Ta-Tumoren lag die Trefferquote bei 95 Prozent. Im Trainingsdatensatz erkannte der Test zudem alle untersuchten Fälle, bei denen der Krebs entweder noch auf die oberste Gewebeschicht der Blase begrenzt war oder bereits tiefer in die Blasenwand vorgedrungen war.

Insgesamt erreichte das Modell eine Sensitivität von 95 Prozent bei einer Spezifität von 90 Prozent. Das bedeutet: 95 Prozent der lokalisierten Blasenkrebsfälle wurden erkannt, während 90 Prozent der Menschen ohne Blasenkrebs korrekt negativ getestet wurden. Besonders deutlich fiel der direkte Vergleich mit der herkömmlichen Urin-Zytologie aus:

• uRARE-seq erkannte 89 von 93 Krebsfällen, also 95,7 Prozent.
• Die Urin-Zytologie erkannte 32 von 93 Fällen, entsprechend 34,4 Prozent.
• Bei niedriggradigen Ta-Tumoren fand die Zytologie keinen Fall, uRARE-seq dagegen 28 von 31.

In einer unabhängigen Gruppe mit 282 weiteren Urinproben blieb die Erkennungsleistung nahezu unverändert. Gutartige urologische Beschwerden führten ebenfalls nicht zu einem starken Einbruch der Spezifität.

„Tumor-DNA im Urin kann uns sagen, ob Krebs vorhanden ist. Die Analyse von RNA kann uns nicht nur sagen, ob Krebs vorhanden ist – sondern auch, was er tut“, erklärt Studienautor Maximilian Diehn von der Stanford Medicine den Unterschied zu DNA-basierten Verfahren.

RNA verrät mehr über die Eigenschaften des Tumors

Die Genaktivität im Urin ähnelte stark jener im jeweiligen Tumorgewebe. Bei 46 passenden Tumor- und Urinproben lag die Korrelation bei 0,91. Aus den RNA-Mustern ließen sich zudem Unterschiede zwischen niedriggradigen und hochgradigen Tumoren ableiten.

Eine weitere Auswertung trennte nicht-muskelinvasiven von muskelinvasivem Blasenkrebs. Bei zunächst als niedriggradig eingestuften Tumoren traten Rückfälle häufiger auf, wenn die RNA-Werte eher einem hochgradigen Tumor ähnelten.

„Man sucht nach einer biologischen Signatur der Krankheit und nicht nach einem exakten Abbild. Urin bietet eine nichtinvasive Möglichkeit, Blasenkrebs präzise zu erkennen und zu verfolgen“, sagt Mitautor Ash Alizadeh.

Nach erfolgreicher Behandlung verschwindet Tumor-RNA aus dem Urin

Bei 36 Patienten mit mittel- oder hochriskantem nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs wurde der Urin zu mehreren Zeitpunkten untersucht: vor der Operation, vor einer anschließenden BCG-Immuntherapie, bei der abgeschwächte Bakterien in die Blase eingebracht werden und dort das Immunsystem gegen Tumorzellen aktivieren, sowie nach Abschluss der Behandlung.

Unter den Patienten ohne späteren Rückfall war vor der Operation in allen Fällen Tumor-RNA nachweisbar. Vor Beginn der BCG-Therapie traf das noch auf 58 Prozent zu. Nach Abschluss der Behandlung fand uRARE-seq bei keinem dieser Patienten mehr ein Tumorsignal.

Anders verlief es bei Patienten mit späterem hochgradigem Rückfall. Vor der Operation und vor der BCG-Therapie waren alle Betroffenen positiv. Nach der Behandlung fanden sich bei 92 Prozent weiterhin Tumorsignale im Urin.

Wer nach BCG weiterhin messbare Tumor-RNA hatte, wies ein deutlich höheres Rückfallrisiko auf. Die Hazard Ratio für einen hochgradigen Rückfall lag bei 41,17. Diese Auswertung beruhte allerdings auf einer kleinen Patientengruppe.

Urintest könnte BCG und Chemotherapie besser zuordnen

Vor Beginn der Behandlung unterschieden sich die RNA-Muster deutlich. Bei Patienten mit späterem Ansprechen auf BCG fanden sich stärkere Signaturen von T-Zellen, Interferon-Reaktionen und anderen Immunprozessen.

Bei Patienten, bei denen die BCG-Therapie nicht vollständig wirkte, waren dagegen vor allem Gene aktiv, die mit einer schnellen Vermehrung der Krebszellen zusammenhängen. Aus diesen RNA-Mustern entwickelten die Forscher ein Modell, das vorhersagen soll, wie gut ein Patient auf die BCG-Behandlung anspricht. In der Trainingsgruppe erreichte es einen AUC-Wert von 0,93. Ein Wert von 1 würde eine perfekte Vorhersage bedeuten, 0,5 entspräche ungefähr dem Zufall. Das Modell konnte Patienten mit und ohne gutes Ansprechen auf die Therapie damit sehr gut unterscheiden.

Das festgelegte Modell wurde anschließend bei 57 weiteren BCG-behandelten Patienten getestet. Die ermittelten Werte waren erneut stark mit dem späteren Rückfallrisiko verbunden.

Danach kam das Modell bei 38 Patienten zum Einsatz, die eine Chemotherapie direkt in die Blase erhalten hatten. Patienten mit RNA-Mustern, die eher gegen ein gutes Ansprechen auf BCG sprachen, hatten unter Chemotherapie seltener einen Rückfall. Die Patienten waren allerdings nicht zufällig einer Therapiegruppe zugeteilt worden. Unterschiede zwischen den Gruppen können das Ergebnis deshalb beeinflusst haben.

Größere Studien müssen den Einsatz noch absichern

uRARE-seq ist bislang kein Routinetest und ersetzt derzeit keine Blasenspiegelung. Die Untersuchung war als Fall-Kontroll-Studie angelegt. Die Teilnehmer kamen aus zwei eng verbundenen Einrichtungen in derselben Region. Einige Teilanalysen umfassten zudem nur kleine Patientengruppen. Besonders die Ergebnisse zur Therapieauswahl müssen deshalb in größeren, prospektiven Studien bestätigt werden.

Größere prospektive Untersuchungen an mehreren Zentren sollen nun prüfen, wie zuverlässig der Test im klinischen Alltag funktioniert. „Derzeit gibt es überhaupt keine Biomarker, die für die Überwachung empfohlen oder zugelassen sind“, sagt Stanford-Urologe Joseph Liao.

Ein validiertes Verfahren könnte künftig drei Aufgaben verbinden: Blasenkrebs im Urin erkennen, verbliebene Tumorsignale nach der Behandlung erfassen und Hinweise darauf liefern, welche Therapie bei einzelnen Patienten eher wirksam sein könnte.

Kurz zusammengefasst:

• Der RNA-basierte Urintest uRARE-seq erkannte in der Untersuchung 95 Prozent der lokalisierten Blasenkrebsfälle und schnitt deutlich besser ab als die klassische Urin-Zytologie.
• Die RNA-Muster lieferten zusätzlich Hinweise auf Tumorgrad, verbliebene Tumorsignale nach der Behandlung und das spätere Rückfallrisiko.
• Das Verfahren könnte künftig helfen, BCG-Immuntherapie und Chemotherapie gezielter auszuwählen, muss dafür aber noch in größeren prospektiven Studien bestätigt werden.

Übrigens: Auch bei der Behandlung von Blasenkrebs arbeiten Forscher an neuen Wegen: Magnetisch steuerbare Mikroalgen brachten Chemotherapie im Tierversuch gezielter und tiefer ins Tumorgewebe. Mehr dazu in unserem Artikel.

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