Darmbakterien können CAR-T-Krebstherapie fördern

CAR-T-Zellen sind eine besondere Form der Krebstherapie. Ärzte entnehmen einem Patienten bestimmte Immunzellen, verändern sie gentechnisch und geben sie anschließend zurück. Die Zellen sollen dann Krebszellen erkennen und vernichten. Doch wie gut ihnen das gelingt, könnte auch von einem ganz anderen Ort im Körper beeinflusst werden: dem Darm.

Bei 129 CAR-T-Patientinnen und -Patienten aus Deutschland fanden Forscher einen Zusammenhang zwischen bestimmten Stoffwechselprodukten der Darmbakterien und dem weiteren Krankheitsverlauf. Besonders auffällig war Valerat, eine kurzkettige Fettsäure: Niedrige Werte vor der Behandlung gingen häufiger mit einem Fortschreiten der Erkrankung einher.

Andere Stoffe aus dem Darm zeigten dagegen die entgegengesetzte Richtung. In anschließenden Experimenten mit menschlichen CAR-T-Zellen und Mäusen konnten einige dieser Unterschiede genauer untersucht werden.

Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Cell erschienen. An der Untersuchung unter Leitung des Leibniz-Instituts für Immuntherapie (LIT) und des Universitätsklinikums Regensburg waren mehrere deutsche Forschungszentren beteiligt.

Niedrige Valerat-Werte gingen häufiger mit einem Fortschreiten der Krankheit einher

Die 129 Patienten wurden an den Universitätskliniken München, Heidelberg und Regensburg mit CAR-T-Zellen behandelt. Die Forscher analysierten sowohl die Mikroorganismen im Darm als auch Stoffe, die von ihnen gebildet oder beeinflusst werden. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 360 Tage.

Dafür untersuchten sie das Erbgut der Darmmikroben mit einer sogenannten Shotgun-Metagenomik. Zusätzlich bestimmten sie mit Massenspektrometrie verschiedene Stoffwechselprodukte.

Bei Valerat zeigte sich ein besonders interessanter Zusammenhang. Patienten mit niedrigen Konzentrationen vor Beginn der CAR-T-Therapie hatten ein höheres Risiko, dass ihre Erkrankung anschließend fortschritt.

Bei anderen Darmstoffen war es umgekehrt. Höhere Konzentrationen bestimmter Indol-Verbindungen sowie von Isovaleriansäure waren mit ungünstigeren Verläufen verbunden.

Ob die Stoffe selbst dafür verantwortlich waren, lässt sich aus den Patientendaten allerdings nicht ableiten. Ernährung, Medikamente, Antibiotika, die Erkrankung selbst und zahlreiche weitere Faktoren können das Darmmikrobiom und seinen Stoffwechsel beeinflussen.

Valerat machte CAR-T-Zellen im Experiment schlagkräftiger

Deshalb untersuchten die Wissenschaftler einzelne Stoffwechselprodukte zusätzlich an menschlichen CAR-T-Zellen und in Mausmodellen.

Valerat verbesserte dabei die Funktion der CAR-T-Zellen. Die kurzkettige Fettsäure beeinflusste unter anderem deren Stoffwechsel und erhöhte in den Experimenten ihre Fähigkeit, Krebszellen abzutöten. Im Mausmodell verringerte zusätzlich gegebenes Valerat zudem die Tumorlast und verlängerte das Überleben.

Andere Stoffe verhielten sich völlig anders. Indol-3-Carboxaldehyd beeinträchtigte die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen. Besonders überraschend waren die Ergebnisse bei Isovalerat: Die Substanz verbesserte im Labor zwar bestimmte Eigenschaften der CAR-T-Zellen, förderte im Mausmodell aber zugleich das Tumorwachstum. Die Untersuchungen liefert damit unterschiedliche Ergebnisse:

Valerat: Niedrige Werte waren bei Patienten mit einem höheren Progressionsrisiko verbunden; im Experiment stärkte der Stoff CAR-T-Zellen.
Indol-Verbindungen: Einige gingen mit ungünstigeren Verläufen einher und schwächten CAR-T-Zellen im Experiment.
Isovalerat: Unterstützte CAR-T-Zellen im Labor, förderte im Tiermodell jedoch das Tumorwachstum.

Ein Darmstoff kann demnach nicht automatisch als „gut“ gelten, nur weil er Immunzellen aktiviert. Entscheidend ist auch, wie er auf Tumorzellen und andere Prozesse im Körper wirkt.

Entscheidend könnte sein, was Darmbakterien produzieren

Im menschlichen Darm leben Billionen Mikroorganismen. Welche Bakterien dort vorkommen, untersuchen Wissenschaftler schon lange im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit. Für eine CAR-T-Therapie könnte jedoch noch etwas anderes wichtig sein: die chemischen Stoffe, die diese Mikroorganismen produzieren.

Tatsächlich ließen sich einzelne Bakterienarten in dieser Untersuchung nur schlecht mit dem späteren Therapieerfolg verknüpfen. Aussagekräftiger waren die Stoffwechselwege der Mikroben und die von ihnen gebildeten Moleküle.

Das Forschungsteam kombinierte Valerat, Isovalerat sowie zwei Indol-Verbindungen zu einem Risiko-Score. Patienten mit dem ungünstigsten Profil hatten ein kürzeres progressionsfreies Überleben. Auch nach Berücksichtigung verschiedener Einflussfaktoren blieb der Stuhl-Score mit dem Krankheitsverlauf verbunden. Für einen Einsatz im Krankenhaus braucht es jedoch größere und unabhängige Patientengruppen.

Forscher wollen das Darmmikrobiom vor der Krebstherapie verändern

Das Darmmikrobiom soll deshalb künftig gezielt vor einer CAR-T-Therapie verändert werden. In der geplanten Studie CARBiome wollen die Forscher bei Patienten mit multiplem Myelom einen Mikrobiota-Transfer testen. Untersucht werden Menschen, die zuvor Antibiotika erhalten haben und anschließend mit CAR-T-Zellen behandelt werden.

Eine Empfehlung für bestimmte Lebensmittel, Probiotika oder Nahrungsergänzungsmittel lässt sich daraus derzeit nicht ableiten. Bei den 129 Patienten bestanden zunächst statistische Zusammenhänge zwischen einzelnen Stoffwechselprodukten und dem Krankheitsverlauf. Die direkte Wirkung einzelner Moleküle wurde anschließend in Zellversuchen und Tiermodellen geprüft.

Für den klinischen Einsatz reichen diese Daten noch nicht aus. Die Autoren fordern größere, unabhängige Patientengruppen. Erst dann lässt sich beurteilen, ob sich das Darmmikrobiom oder seine Stoffwechselprodukte gezielt nutzen lassen, um die CAR-T-Therapie zu verbessern.

Kurz zusammengefasst:

Bei 129 CAR-T-Patienten waren bestimmte Stoffwechselprodukte der Darmbakterien mit dem späteren Krankheitsverlauf verbunden; besonders niedrige Valerat-Werte gingen häufiger mit einem Fortschreiten der Erkrankung einher.
Valerat stärkte CAR-T-Zellen in Experimenten, während bestimmte Indol-Verbindungen ihre Funktion bremsten; Isovalerat zeigte dagegen widersprüchliche Effekte und förderte im Tiermodell das Tumorwachstum.
Entscheidend scheint weniger zu sein, welche einzelnen Darmbakterien vorhanden sind, sondern welche Stoffwechselprodukte sie bilden; für eine Anwendung im Krankenhaus braucht es jedoch weitere unabhängige Studien.

Übrigens: Bei einer CAR-T-Therapie entscheidet offenbar nicht nur, wie viele Immunzellen verabreicht werden, sondern auch, wie lange sie durchhalten. Stammzellähnliche CAR-T-Zellen ließen Tumore in einer frühen Studie sogar ohne vorbereitende Chemotherapie vollständig zurückgehen – mehr dazu in unserem Artikel.