Abnehmen, ohne weniger zu essen? Neuer Wirkstoff lässt Mäuse 18 Prozent Gewicht verlieren

Wer abnehmen will, kommt an einer einfachen Rechnung kaum vorbei: Der Körper muss mehr Energie verbrauchen, als er über die Nahrung bekommt. Eben diese Rechnung haben Forscher bei übergewichtigen Mäusen auf ungewöhnliche Weise verschoben. Die Tiere fraßen weiter wie zuvor – und verloren innerhalb von vier Wochen trotzdem durchschnittlich 18 Prozent ihres Körpergewichts.

Verantwortlich dafür war der Wirkstoff TOFA. Er bremste nicht den Hunger, sondern erhöhte den Energieverbrauch. Dabei verschwand vor allem Fett, während die fettfreie Körpermasse weitgehend erhalten blieb. Damit unterscheidet sich TOFA grundlegend von bekannten Abnehmmedikamenten wie Ozempic oder Wegovy, die vor allem dafür sorgen, dass Menschen weniger essen.

Forscher der UC Berkeley testeten TOFA an männlichen Mäusen, die zuvor sieben Wochen lang besonders fettreiches Futter bekommen hatten. Je zehn Tiere erhielten anschließend entweder den Wirkstoff oder eine Kontrolllösung. TOFA wurde oral verabreicht. Weil das Gewicht anfangs sehr schnell sank, reduzierten die Forscher später die Dosis. Zusätzlich verbesserten sich in der Studie bei den behandelten Tieren der Nüchternblutzucker, der Insulinspiegel und die Fettwerte in der Leber.

TOFA kurbelt den Energieverbrauch deutlich an

„Körpergewicht reagiert auf zwei Stellschrauben: weniger Kalorien aufnehmen oder mehr Energie verbrauchen“, sagt Anders Näär, Professor für Stoffwechselbiologie und Ernährung in Berkeley und Seniorautor der Arbeit. „GLP-1-Medikamente wirken fast vollständig auf die erste, deshalb haben wir uns die zweite vorgenommen.“

Wie stark TOFA diese zweite Stellschraube beeinflusst, maßen die Forscher in speziellen Stoffwechselkäfigen. Bei 23 und 30 Grad Celsius verbrauchten die behandelten Mäuse rund 18 Prozent mehr Energie als Kontrolltiere. Mehr Bewegung war dafür nicht verantwortlich. Auch die Körpertemperatur blieb unverändert. Zusätzliche Kalorien gingen ebenfalls nicht über den Kot verloren.

Messungen von Sauerstoffverbrauch und Kohlendioxidproduktion deuteten vielmehr auf einen veränderten Stoffwechsel hin. Die Tiere nutzten dabei vor allem Fett als Energiequelle. Auch Leberzellen behandelter Mäuse verbrauchten mehr Sauerstoff. Das spricht für eine höhere Aktivität der Mitochondrien, also jener Zellbestandteile, die Nährstoffe in nutzbare Energie umwandeln.

Warum TOFA beim Abnehmen anders wirkt

TOFA ist kein neu entwickeltes Molekül. Die Substanz ist bereits seit den 1970er-Jahren bekannt und gehört zu den sogenannten ACC-Hemmern. Sie blockiert die Enzyme ACC1 und ACC2, die an der Bildung von Fettsäuren beteiligt sind.

Andere Wirkstoffe dieser Klasse hatten bislang einen entscheidenden Nachteil: Sie konnten die Triglyceride im Blut erhöhen. Hohe Werte gelten als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei TOFA beobachteten die Forscher diesen Effekt nicht.

Die Berkeley-Gruppe fand einen möglichen Grund dafür. TOFA greift gleichzeitig an mehreren Stellen in den Fett- und Energiestoffwechsel ein:

• Es hemmt ACC1 und ACC2 und bremst damit die Neubildung von Fett.
• Es aktiviert PPARα und PPARδ, zwei Rezeptoren, die Gene für Fettabbau und Energieverbrauch steuern.
• Es erhöht die Aktivität von Stoffwechselwegen, die Fettsäuren als Energiequelle nutzen.

„TOFA scheint eine koordinierte Stoffwechselreaktion auszulösen“, sagt Erstautor Justin Y. Lee. „Es blockiert nicht einfach die Lipidproduktion. Es aktiviert auch Wege des Energieverbrauchs, die dem Körper helfen könnten, überschüssiges Fett und Glukose effektiver zu verarbeiten.“

Dass beide Wirkungen offenbar zusammengehören, prüften die Forscher mit anderen Substanzen. Sie kombinierten einen klassischen ACC-Hemmer mit einem Wirkstoff, der PPARα und PPARδ aktiviert. Diese Kombination erreichte nicht dieselben metabolischen Effekte wie TOFA allein.

Auch Blutzucker und Leberfett gehen zurück

Neben dem Körpergewicht veränderten sich mehrere Stoffwechselwerte. Der Nüchternblutzucker sank, ebenso der Insulinspiegel. Nach einer Glukosegabe regulierten die behandelten Mäuse ihren Blutzucker schneller.

Auch die Fettwerte verbesserten sich. In der Leber fanden die Wissenschaftler weniger Triglyceride. Im Blut gingen sowohl Triglyceride als auch Cholesterin zurück. Besonders deutlich fiel die Abnahme bei den VLDL- und LDL-Fraktionen aus.

Anschließend testete das Team TOFA in zwei Mausmodellen einer metabolischen Fettlebererkrankung. Im ersten Modell nahmen Fettablagerungen in der Leber ab. Gleichzeitig sanken mehrere Entzündungsmarker sowie die Aktivität von Genen, die mit der Bildung von Narbengewebe verbunden sind.

Auch histologische Untersuchungen ergaben weniger Fett und Fibrose im Lebergewebe. In diesem Modell verloren die Tiere innerhalb von vier Wochen durchschnittlich 8,7 Prozent ihres Körpergewichts. In einem zweiten Modell mit weiter fortgeschrittenen Leberschäden fanden die Forscher ebenfalls weniger Leberfett, niedrigere Triglyceridwerte und weniger Fibrose.

TOFA verstärkt Semaglutid und Tirzepatid

Die Forscher kombinierten TOFA außerdem mit Semaglutid und Tirzepatid. Beide Wirkstoffe gehören zur Gruppe der Inkretin-basierten Medikamente und kommen bereits gegen Diabetes und Übergewicht zum Einsatz.

In den Versuchen führten die Kombinationen zu einer stärkeren Gewichtsabnahme als die einzelnen Wirkstoffe. Auch bei Glukosekontrolle, Insulinwerten und Triglyceriden schnitten die Kombinationen besser ab. Der zusätzliche Gewichtsverlust ging auf Fettmasse zurück.

„In unseren Kombinationsversuchen wirkte TOFA additiv oder synergistisch mit den appetithemmenden GLP-1-Medikamenten“, sagt Näär. „Wir betrachten es deshalb als Ergänzung und nicht als Ersatz.“

In einem weiteren Versuch verglichen die Forscher, was nach dem Absetzen geschah. Nach einer Behandlung mit Semaglutid stieg das Gewicht der Tiere rasch wieder an. Bei den zuvor mit TOFA behandelten Mäusen blieb das Gewicht länger auf dem niedrigeren Niveau. Allerdings umfasste dieser Versuch nur fünf Tiere pro Gruppe.

Beim Menschen ist TOFA noch nicht getestet

Ob sich die Ergebnisse auf Menschen übertragen lassen, ist offen. TOFA wurde bislang nicht in klinischen Studien geprüft. Zudem fanden die entscheidenden Tierversuche ausschließlich mit männlichen Mäusen statt. Einzelne Experimente umfassten lediglich vier bis zehn Tiere pro Gruppe.

Unklar sind daher unter anderem die geeignete Dosierung, mögliche Nebenwirkungen und die Folgen einer längerfristigen Einnahme. Auch weibliche Tiere wurden in diesen Versuchen nicht untersucht.

Die Berkeley-Forscher haben inzwischen das Unternehmen ReRx Therapeutics gegründet, um den Wirkstoff weiterzuentwickeln. Näär, Lee und weitere Beteiligte der Arbeit sind mit dem Unternehmen verbunden.

Kurz zusammengefasst:

• TOFA ließ übergewichtige männliche Mäuse innerhalb von vier Wochen rund 18 Prozent Gewicht verlieren, obwohl sie nicht weniger fraßen; verloren ging vor allem Fett.
• Der Wirkstoff erhöhte den Energieverbrauch um etwa 18 Prozent und verbesserte zugleich Blutzucker, Insulinwerte, Blutfette und Fettleber-Merkmale.
• Für Menschen gibt es bisher keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten: TOFA wurde bislang nur in Tierversuchen geprüft und ist noch kein zugelassenes Abnehmmedikament.

Übrigens: TOFA ist nicht der einzige Ansatz, der den Körper offenbar dazu bringen kann, mehr Fett zu verbrennen – auch eine seltene Variante des Gens FNIP1 verändert den Energiestoffwechsel und geht mit weniger Körper- und Leberfett einher. Wie dieses „Schlankheitsgen“ wirkt und warum daraus einmal neue Therapien entstehen könnten, mehr dazu in unserem Artikel.

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