Krebszellen nutzen Antioxidantien als Schutzschild – Forscher entdecken, wie Tumoren damit T-Zellen ausbremsen und Immuntherapien schwächen

Antioxidantien sollen Zellen schützen, freie Radikale unschädlich machen und werden sogar als Nahrungsergänzung verkauft. Bei Krebs ist die Sache jedoch komplizierter: Tumorzellen setzen selbst antioxidative Enzyme frei und schwächen damit T-Zellen. Dem Immunsystem fehlen dadurch reaktive Sauerstoffverbindungen, die es für den Angriff auf den Tumor braucht.

Forscher der University of Cambridge und der Oregon Health & Science University haben nun beschrieben, wie Tumoren diesen Mechanismus für sich nutzen. Krebszellen geben große Mengen des antioxidativen Enzyms Peroxiredoxin 1, kurz PRDX1, in ihre Umgebung ab. Dort fängt es reaktive Sauerstoffverbindungen ab, die T-Zellen für ihre Aktivierung brauchen. Die Ergebnisse erschienen im Fachjournal Science.

Wie Krebszellen T-Zellen gezielt ausbremsen

T-Zellen gehören zu den wichtigsten Waffen des Immunsystems gegen Krebs. Sie erkennen auffällige Zellen und können diese zerstören. Dafür benötigen sie allerdings kleine Mengen sogenannter reaktiver Sauerstoffspezies, kurz ROS. Zu dieser Gruppe gehören auch freie Radikale.

Diese Moleküle haben einen schlechten Ruf, weil hohe Konzentrationen Zellen und Erbgut schädigen können. In kontrollierten Mengen erfüllen ROS jedoch wichtige Aufgaben:

• Sie übertragen Signale innerhalb von Zellen.
• Sie helfen T-Zellen bei ihrer Aktivierung.
• Sie ermöglichen damit den Angriff auf Krebszellen.

Antioxidantien und Krebs hängen überraschend zusammen

Die Forscher untersuchten die Flüssigkeit zwischen den Zellen von Tumoren bei Mäusen. Dort fanden sie eine ungewöhnlich starke antioxidative Aktivität. Besonders häufig kam PRDX1 vor. Das Enzym beseitigt reaktive Sauerstoffverbindungen und senkt damit deren Konzentration in der Tumorumgebung.

Für die T-Zellen entsteht dadurch ein Problem. Fehlen ihnen die nötigen ROS, funktioniert die Signalweiterleitung über ihren T-Zell-Rezeptor schlechter. Bestimmte Phosphatasen bleiben aktiv und bremsen jene Kinase-Signale, die eine Immunzelle für ihren Angriff benötigt. Die T-Zellen verlieren dadurch einen Teil ihrer Fähigkeit, Krebszellen zu bekämpfen.

„Wir neigen dazu, reaktive Sauerstoffspezies ausschließlich als schädliche Nebenprodukte des Stoffwechsels zu betrachten“, sagt Studienautor Xan Wesolowski von der University of Cambridge. „Doch wir verstehen zunehmend, dass sie wichtige Funktionen innerhalb von Zellen haben und T-Zellen sie für ihre Aktivierung benötigen.“

Ohne PRDX1 greift das Immunsystem stärker an

Um die Bedeutung des Enzyms genauer zu prüfen, veränderten die Forscher Krebszellen mit der Genschere CRISPR. Die Tumorzellen konnten anschließend kein PRDX1 mehr herstellen. Darauf reagierte das Immunsystem deutlich stärker gegen den Krebs, während das Tumorwachstum begrenzt wurde.

Auch bei einer Immuntherapie spielte der Mechanismus eine Rolle. Tumoren, die zunächst schlecht auf eine Checkpoint-Blockade reagierten, wurden nach dem Verlust von PRDX1 empfindlicher für die Behandlung. Solche Therapien lösen molekulare Bremsen des Immunsystems und sollen T-Zellen wieder in die Lage versetzen, Krebszellen anzugreifen.

„Wir haben einen neuen Weg gefunden, über den Krebs das Immunsystem abschaltet“, sagt Professor Rahul Roychoudhuri von der University of Cambridge. „Wenn wir diesen Prozess blockieren, beginnen Tumoren auf einige Immuntherapien anzusprechen, die zuvor nicht gewirkt haben.“

Auch menschliche Tumoren geben PRDX1 ab

Die Forscher prüften anschließend, ob sich der Mechanismus auch bei menschlichem Krebs findet. Dafür nutzten sie drei verschiedene Ansätze:

• Sie werteten Daten zu Proteinen aus, die menschliche Krebszelllinien abgeben.
• Sie untersuchten die Genaktivität in Tausenden menschlichen Tumoren.
• Sie analysierten Flüssigkeit aus Tumorgewebe von Patienten.

Alle drei Ansätze wiesen in dieselbe Richtung. Auch menschliche Krebszellen können PRDX1 in ihre Umgebung abgeben. Dort kann das Enzym reaktive Sauerstoffverbindungen entfernen und damit jene Signale schwächen, auf die T-Zellen angewiesen sind.

Warum Antioxidantien bei Krebs nicht automatisch helfen

Die Ergebnisse liefern zugleich einen möglichen Hinweis darauf, warum Antioxidantien in der Krebsmedizin bislang enttäuscht haben. Große randomisierte Studien konnten keinen allgemeinen Schutz vor Krebs nachweisen. In einzelnen Untersuchungen verschlechterten antioxidative Nahrungsergänzungsmittel sogar die Ergebnisse.

Der nun beschriebene Mechanismus könnte einen Teil davon erklären. Werden zu viele reaktive Sauerstoffverbindungen entfernt, können möglicherweise auch Immunzellen darunter leiden. „Unsere Arbeit deutet auf einen möglichen Weg hin, T-Zell-Immuntherapien zu verstärken“, sagt Robert Eil von der Oregon Health & Science University. Statt zusätzlicher Antioxidantien könnten demnach künftig Substanzen interessant werden, die kontrolliert oxidierende Bedingungen fördern.

Bis daraus eine Behandlung entsteht, ist jedoch weitere Forschung nötig. Die bisherigen Versuche zum gezielten Ausschalten von PRDX1 stammen vor allem aus präklinischen Modellen. Menschen mit Krebs sollten deshalb weder ihre Ernährung noch Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel aufgrund dieser Ergebnisse eigenständig verändern.

Kurz zusammengefasst:

• Krebszellen können das antioxidative Enzym PRDX1 freisetzen und damit T-Zellen wichtige reaktive Sauerstoffverbindungen entziehen.
• Fehlen diese ROS-Signale, werden T-Zellen schlechter aktiviert und können Tumorzellen weniger wirksam angreifen.
• Wurde PRDX1 in präklinischen Modellen ausgeschaltet, nahm die Immunabwehr zu und manche Tumoren reagierten besser auf Immuntherapien.

Übrigens: Auch bei Impfungen rund um eine Krebstherapie ist die Immunwirkung komplizierter als zunächst gedacht – ein besonderer Vorteil der mRNA-Technik ließ sich in einer großen US-Analyse nicht belegen. Mehr dazu in unserem Artikel.

Bild: © The National Institutes of Health via Wikimedia unter public domain