Winzige Veränderung macht Fledermaus-Coronavirus für Menschen gefährlich

Viele Pandemien beginnen mit einem Sprung. Ein Erreger lebt zunächst in einem Tier, verändert sich und findet irgendwann den Weg in menschliche Zellen. Auch bei Covid-19 gilt dieses Prinzip als wichtige Erklärung. SARS-CoV-2 ist eng verwandt mit Coronaviren, die in Fledermäusen vorkommen.

Forscher der University of California San Francisco (UCSF), der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, des Institut Pasteur und des Fred Hutchinson Cancer Center haben nun einen winzigen Unterschied untersucht. Es geht um eine einzelne Aminosäure, also einen Baustein eines Proteins. In Laborversuchen veränderte sie, wie Coronaviren mit der Immunabwehr von Fledermaus- und Menschenzellen umgehen.

Hufeisennasen zeigen, wie ein Virus die Abwehr ausbremst

Hufeisennasen verdanken ihren Namen den auffälligen Hautfalten um die Nase. In dieser Fledermausgruppe kommen immer wieder SARS-ähnliche Coronaviren vor. Auch RaTG13 gehört dazu.

Für die Laborversuche nutzte das Team Zellen der Großen Hufeisennase. Dort zeigte sich, wie anders ein Virus in den Zellen der Fledermaus arbeitet als beim Menschen. SARS-CoV-2 und RaTG13 ähneln sich stark, steuerten aber unterschiedliche Proteine der Immunabwehr an.

Besonders auffällig war ein kleines Virusprotein namens Orf9b. Es sitzt nicht außen am Virus wie das bekannte Spike-Protein, sondern wirkt in der infizierten Zelle. Dort kann es mitbestimmen, ob die Zelle früh Alarm schlägt oder ob das Virus zunächst mehr Kopien von sich herstellen kann.

Ein kleines Protein bremst die Warnung aus

Bei SARS-CoV-2 heftet sich Orf9b stark an ein Zellprotein namens Tom70. Dieses sitzt an den Mitochondrien. Sie sind vor allem als Kraftwerke der Zelle bekannt, haben aber noch eine weitere Aufgabe. Sie helfen dabei, Virusinfektionen früh zu erkennen und die Abwehr zu starten.

Wenn Orf9b diesen Kontakt herstellt, wird die Warnung der Zelle schwächer. Das Virus bekommt dadurch mehr Zeit, sich zu vermehren. Beim Fledermaus-Coronavirus RaTG13 lief es anders. Dort suchte Orf9b in Fledermauszellen eher den Kontakt zu einem anderen Protein. Dieser Kontakt half dem Virus nicht, sondern bremste seine Vermehrung eher aus.

Eine winzige Stelle verändert den Effekt

Der Unterschied lag an einer einzigen Stelle des Orf9b-Proteins. Proteine bestehen aus vielen kleinen Bausteinen. An Position 72 sitzt bei SARS-CoV-2 ein anderer Baustein als bei RaTG13. Als die Forscher genau diese Stelle austauschten, änderte sich auch das Verhalten des Virusproteins.

Orf9b passte danach schlechter zu Tom70. Dafür nahm der Kontakt zu dem anderen Protein in Fledermauszellen zu. In menschlichen Zellen sprang die Abwehr stärker an. Die Virusvermehrung ging zurück. In Fledermauszellen fiel die Immunreaktion schwächer aus, doch auch dort kam das veränderte Virus schlechter voran.

Eine zweite Mutation hilft im Labor

Die Arbeit enthält noch einen weiteren Befund. Die Fledermauszellen ließen SARS-CoV-2 zunächst zwar hinein, doch das Virus vermehrte sich dort nicht richtig. Dafür statteten die Forscher die Zellen mit zwei menschlichen Eintrittshelfern aus. Diese Proteine erleichtern SARS-CoV-2 normalerweise den Weg in menschliche Zellen.

Erst eine zusätzliche Veränderung brachte das Virus in diesem Modell richtig in Gang. Sie lag an einem Protein, das das Erbgut des Virus verpackt. Die Mutation heißt N_P80T. Im Labor reichte sie aus, damit SARS-CoV-2 in den speziell veränderten Fledermauszellen neue Viruspartikel bilden konnte.

Kleine Änderungen können Viren stark verändern

Nevan J. Krogan, Direktor des UCSF Quantitative Biosciences Institute und Seniorautor der Arbeit, beschreibt die Dimension so: „Der Unterschied zwischen einem Virus, das in Fledermäusen bleibt, und einem, das auf Menschen überspringt und katastrophale Krankheiten verursacht, kann auf bemerkenswert kleine genetische Veränderungen zurückgehen.“

Krogan verbindet damit einen möglichen Nutzen für die Pandemievorsorge. „Indem wir diese Wechselwirkungen auf Proteinebene über zwei Viren und zwei Arten hinweg kartieren, können wir molekulare Signaturen lesen, die das Spillover-Risiko vorhersagen“, sagt er. Solche Signaturen können Hinweise darauf geben, welche Tierviren menschliche Zellen besonders gut ausnutzen könnten.

Der Artensprung bleibt ein Laborbefund

Die Ergebnisse beweisen nicht, dass eine einzige Veränderung in der Natur ausreicht, um ein Fledermaus-Coronavirus gefährlich für Menschen zu machen. Der echte Weg von Tier zu Mensch hat mehrere Hürden. Ein Virus muss in passende Zellen eindringen, sich vermehren und der Immunabwehr zumindest zeitweise entkommen.

Die Experimente machen aber sichtbar, wie klein manche Stellschrauben sind. Bei Orf9b änderte ein einzelner Proteinbaustein, welchen Partner das Virus in der Zelle findet. Bei der Nukleokapsid-Mutation genügte eine weitere Einzeländerung, um die Vermehrung im Fledermaus-Zellmodell zu ermöglichen. In beiden Fällen entscheidet der Kontakt zwischen Virus und Wirtszelle.

Kurz zusammengefasst:

• Ein Fledermaus-Coronavirus kann durch sehr kleine Veränderungen anders mit menschlichen Zellen umgehen, weil einzelne Virus-Bausteine beeinflussen, ob die Immunabwehr früh Alarm schlägt oder ausgebremst wird.
• In der Studie war besonders das Virusprotein Orf9b wichtig: Bei SARS-CoV-2 half es, eine frühe Warnkette der menschlichen Zelle abzuschwächen, während ein ähnlicher Kontakt in Fledermauszellen die Virusvermehrung eher begrenzte.
• Die Ergebnisse stammen aus Laborversuchen und beweisen keinen einfachen Pandemie-Auslöser, zeigen aber, warum winzige genetische Unterschiede bei Tierviren für die Einschätzung künftiger Risiken wichtig sein können.

Übrigens: Nicht nur winzige Virus-Bausteine entscheiden über neue Risiken – auch das Alter und die Jahreszeit können beeinflussen, wann Fledertiere besonders viele Coronaviren verbreiten. Junge Flughunde tragen nach dem Abstillen oft mehrere Erreger gleichzeitig in sich, wodurch neue Varianten entstehen können – mehr dazu in unserem Artikel.

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