Muskelschwund bei Krebs: Forscher entdecken, warum Muskeln ihre Kraft verlieren – und können den Prozess teilweise umkehren

Bei manchen Krebspatienten verlieren die Muskeln ihre Kraft, noch bevor sie sichtbar schrumpfen. Selbst einfache Bewegungen können dann zur Belastung werden. Dahinter steckt eine lebensgefährliche Folge schwerer Tumorerkrankungen: der Muskelschwund bei Krebs. Fachleute sprechen auch von krebsinduzierter Kachexie, auf Englisch Cancer-Induced Cachexia (CIC). Bis zu 80 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Krebs können davon betroffen sein. Nach Angaben der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) ist die Kachexie je nach Krebsart an 30 bis 50 Prozent der krebsbedingten Todesfälle beteiligt.

Wissenschaftler haben nun einen bislang unbekannten Mechanismus der Muskelschwäche entschlüsselt. Wie sie im Fachjournal Cell Death Discovery berichten, verändern krebsbedingte Entzündungsprozesse ein Protein, das wichtige Gene für die Muskelbewegung aktiviert. Dadurch verlieren Muskelzellen einen Teil ihrer Funktionsfähigkeit. Im Labor gelang es den Forschern, die gestörte Aktivität eines dieser Gene durch eine gezielte Proteinveränderung weitgehend wiederherzustellen. Eine wirksame Therapie gegen die Kachexie gibt es bislang nicht.

Wie Krebs die Muskelkraft beeinträchtigt

Tumorzellen setzen entzündungsfördernde Botenstoffe frei, sogenannte Zytokine. Diese greifen in den Stoffwechsel der Muskelzellen ein. Besonders empfindlich reagiert der Kalziumhaushalt. Ohne einen geregelten Wechsel zwischen Freisetzung und Rücktransport von Kalzium können sich Muskeln nicht richtig anspannen und entspannen.

„Die Forschung konzentriert sich meist auf die Primärerkrankung Krebs, während die Bedeutung der Sekundärerkrankung CIC unterschätzt wird“, sagt Privatdozent Dr. Arnab Nayak vom Institut für Molekular- und Zellphysiologie der MHH.

Ein Gen-Abschalter aktiviert überraschend Muskelgene

Das Protein L3MBTL2 hat eine ungewöhnliche Doppelfunktion. Normalerweise verhindert es, dass bestimmte Gene aktiv werden. In Muskelzellen entdeckten die Forscher jedoch das Gegenteil: Dort fördert es die Aktivität zahlreicher Gene, die für den Aufbau der Muskelfasern und die Steuerung der Muskelbewegung wichtig sind. Für das Forschungsteam um Arnab Nayak war diese Wirkung überraschend.

Wie wichtig das Protein für die Muskelarbeit ist, zeigte ein Experiment mit elektrischen Reizen. Von den unbehandelten Muskelzellen zogen sich rund 75 Prozent regelmäßig zusammen. Nach einer gezielten Verringerung von L3MBTL2 sank dieser Anteil auf etwa 55 Prozent. Auch die weiterhin aktiven Zellen kontrahierten weniger gleichmäßig.

Chemische Veränderung stört die Muskelsteuerung

Bei krebsbedingter Kachexie verändert sich L3MBTL2 durch einen biochemischen Vorgang namens SUMOylierung. Dabei heften sich kleine Eiweiße an das Protein und beeinflussen dessen Eigenschaften. Unter den experimentell erzeugten Krankheitsbedingungen nahm diese Veränderung deutlich zu.

Dadurch banden L3MBTL2 und sein Partnerprotein ASH2L seltener an bestimmte Bereiche der DNA. Mehrere Gene, die für die Muskelarbeit notwendig sind, verloren an Aktivität. Das hatte unterschiedliche Folgen:

• Muskelkontraktion: Die Zellen zogen sich seltener und unregelmäßiger zusammen.
• Kalziumtransport: Nach einer Kontraktion dauerte es länger, bis Kalzium zurück in seinen Speicher gelangte.
• Muskelstruktur: Die regelmäßige Anordnung der kleinsten Funktionseinheiten des Muskels, der Sarkomere, wurde gestört.
• Muskelproteine: Die Produktion wichtiger Eiweiße für die Muskelbewegung nahm ab.

Besonders betroffen war das Gen ATP2A1. Es enthält den Bauplan für die Kalziumpumpe SERCA1. Diese befördert Kalzium nach einer Muskelkontraktion zurück in einen Speicher innerhalb der Zelle. Arbeitet die Pumpe nicht ausreichend, verzögert sich die Entspannung des Muskels.

Verändertes Protein lässt Muskelgen wieder aktiver werden

Die Forscher wollten herausfinden, ob sich die Störung rückgängig machen lässt. Dafür veränderten sie das Protein L3MBTL2 im Labor an zwei Stellen, sodass sich dort keine SUMO-Proteine mehr anheften konnten. Damit verhinderten sie die chemische Veränderung, die zuvor als Ursache für die gestörte Genaktivität erkannt worden war.

Unter Bedingungen, die den Muskelschwund bei Krebs nachahmten, war die Aktivität des wichtigen Muskelgens ATP2A1 um mehr als die Hälfte gesunken. Mit dem veränderten Protein gelang es den Forschern, rund 82 Prozent dieses Aktivitätsverlusts rückgängig zu machen.

Damit konnten die Wissenschaftler einen wesentlichen Teil der gestörten Genaktivität im Labor wiederherstellen. Ob die Muskelzellen dadurch auch ihre ursprüngliche Kraft zurückgewinnen, wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Behandlung gegen Muskelschwund noch nicht verfügbar

Die Untersuchungen fanden überwiegend an kultivierten Muskelzellen statt. Zusätzlich analysierte das Team Muskelgewebe krebskranker Mäuse. Menschliches Muskelgewebe von Patienten mit Kachexie stand nicht zur Verfügung. Ob die Veränderung von L3MBTL2 beim Menschen dieselben Auswirkungen hat, bleibt deshalb offen.

Bislang behandeln Ärzte die Folgen der Kachexie unter anderem mit einer angepassten Ernährung sowie Ausdauer- und Krafttraining, soweit der Gesundheitszustand dies zulässt. Diese Maßnahmen können unterstützend wirken, beseitigen jedoch nicht die vielfältigen Ursachen des krankhaften Muskelabbaus.

„Eine Beeinflussung des SUMOylierungsprozesses könnte als möglicher zukünftiger Ansatz dazu dienen, die Kachexie zu verbessern – eine Erkrankung, für die es derzeit keine wirksamen Therapien gibt“, sagt Nayak.

Der experimentelle Eingriff erfolgte durch eine genetische Veränderung des Proteins in Muskelzellen. Ein entsprechendes Medikament wurde nicht getestet. Ob sich der Mechanismus künftig für eine Behandlung nutzen lässt, ist noch ungeklärt.

Kurz zusammengefasst:

• Muskelschwund bei Krebs (Kachexie) kann bereits zu Muskelschwäche führen, bevor die Muskelmasse sichtbar abnimmt, und betrifft bis zu 80 Prozent der Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung.
• Krebsbedingte Entzündungsprozesse verändern das Protein L3MBTL2, wodurch wichtige Gene für die Muskelkontraktion weniger aktiv sind und die Muskelzellen an Funktionsfähigkeit verlieren.
• Eine gezielte Proteinveränderung konnte die gestörte Aktivität eines wichtigen Muskelgens im Labor teilweise wiederherstellen; eine wirksame Therapie für Patienten ist daraus bislang nicht entstanden.

Übrigens: Auch beim Altern können einzelne Proteine darüber entscheiden, wie gut sich Muskeln erholen. Forscher entdeckten, dass ein Protein die Heilung zwar verlangsamt, gleichzeitig aber wichtige Stammzellen schützt – mehr dazu in unserem Artikel über die überraschende Ursache langsamer Muskelheilung.

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