AMPK: Energiesensor der Zellen aktiviert den „Energiesparmodus“ – Tiere leben dadurch mehr als 25 Prozent länger

Ein Wirkstoff hat die Lebensspanne von Fruchtfliegen und Fadenwürmern deutlich verlängert. Auch Hefezellen überlebten länger. In einzelnen Versuchen lag der Unterschied bei mehr als 25 Prozent. Entscheidend war dabei ein Enzym, das auch in menschlichen Zellen vorkommt: AMPK. Das zeigt eine neue Studie.

Wie UK Research and Innovation (UKRI) berichtet, aktivierten Forscher des britischen MRC Laboratory of Medical Sciences, des Imperial College London, der Universität zu Köln und weiterer Einrichtungen AMPK gezielt mit der Substanz 991. Das Enzym funktioniert vereinfacht wie ein Energiesensor der Zelle. Sinkt die verfügbare Energie, fährt es energieaufwendige Vorgänge herunter und kurbelt Prozesse an, die neue Energie bereitstellen. Die Forscher vergleichen den Mechanismus deshalb mit dem Energiesparmodus eines Smartphones.

Wirkstoff schaltet AMPK direkt ein

AMPK steht für AMP-aktivierte Proteinkinase. Das Enzym reagiert unter anderem auf Energiemangel, wie er bei körperlicher Aktivität, Fasten oder anderem metabolischen Stress auftreten kann.

Ist AMPK aktiv, werden beispielsweise Aufbauprozesse gebremst, die viel Energie benötigen. Gleichzeitig verstärken Zellen Prozesse, mit denen sie vorhandene Fett- und Zuckerreserven zur Energiegewinnung nutzen.

Dass AMPK mit Alterungsprozessen zusammenhängt, ist nicht neu. Auch der Diabeteswirkstoff Metformin aktiviert das Enzym. Das Problem: Metformin greift gleichzeitig an mehreren anderen Stellen des Stoffwechsels an. Dadurch lässt sich nur schwer feststellen, welche Effekte tatsächlich auf AMPK zurückgehen.

Der Wirkstoff 991 bindet direkt an AMPK und aktiviert das Enzym gezielt. Dadurch lässt sich erstmals sauberer prüfen, ob die Lebensverlängerung tatsächlich auf AMPK zurückgeht.

Die Forscher testeten den Wirkstoff zunächst an drei sehr unterschiedlichen Modellorganismen:

• Fruchtfliegen der Art Drosophila melanogaster
• Fadenwürmern der Art Caenorhabditis elegans
• der Spalthefe Schizosaccharomyces pombe

Bei allen drei verlängerte die Behandlung die Lebensdauer.

Effekt zeigt sich bei drei weit entfernten Organismen

Fruchtfliegen, Fadenwürmer und Hefen sind evolutionär weit voneinander entfernt. Trotzdem besitzen sie Varianten desselben grundlegenden AMPK-Systems.

Bei Fruchtfliegen erhielten die Tiere 991 über das Futter. Anschließend war AMPK stärker aktiviert. Zugleich veränderte sich ihr Fettstoffwechsel: Die Triglyceridreserven sanken, obwohl die Tiere nicht weniger fraßen.

Auch bei Würmern und Hefen aktivierte 991 AMPK und verlängerte die Überlebenszeit. In einzelnen Versuchen stieg die Lebensspanne laut UKRI um mehr als 25 Prozent.

Mehr Wirkstoff bedeutete allerdings nicht automatisch ein längeres Leben. Höhere Dosierungen verkürzten in einigen Versuchen die Lebensdauer. Wie stark 991 wirkte, hing deshalb sowohl von der Dosis als auch von den Ernährungsbedingungen ab.

Ohne AMPK verschwindet der Vorteil

Besonders wichtig ist ein weiteres Experiment. Die Forscher verwendeten Würmer und Hefen, denen ein für AMPK entscheidendes Gen fehlte. Bei diesen Organismen konnte 991 die Lebensdauer nicht verlängern. Bei den Hefezellen wirkte sich der Wirkstoff unter diesen Bedingungen sogar negativ aus.

Damit spricht vieles dafür, dass die beobachtete Lebensverlängerung tatsächlich durch die Aktivierung von AMPK zustande kam und nicht durch einen bislang unbekannten Nebeneffekt von 991. Genau diese Frage ließ sich mit Wirkstoffen wie Metformin bislang wesentlich schwerer beantworten.

Auch Mäuse bekamen den Wirkstoff

Die Wissenschaftler untersuchten zusätzlich Mäuse. Anders als bei Fliegen und Würmern testeten sie allerdings nicht, ob die Tiere länger leben.

Männliche Mäuse erhielten drei Wochen lang 991, verpackt in biologisch abbaubare Nanopartikel. Anschließend untersuchten die Forscher Proteine in der Leber.

Dabei fanden sie Veränderungen, die zu mehreren Mechanismen passen, die bereits mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht werden. Unter anderem nahm die ATP-Produktion zu, der mTOR-Signalweg wurde gehemmt und die Bildung neuer Mitochondrien angeregt.

Ob Mäuse durch eine längerfristige Behandlung tatsächlich länger oder gesünder leben, lässt sich daraus nicht ableiten.

Beim Menschen ist die Wirkung völlig offen

Auch für Menschen lässt sich aus den Versuchen bislang keine lebensverlängernde Wirkung ableiten. Die Autoren betonen selbst, dass weitere Langzeitstudien an Säugetieren nötig sind. Künftige Versuche sollen untersuchen, ob eine dauerhafte direkte Aktivierung von AMPK bei Mäusen nicht nur molekulare Veränderungen auslöst, sondern tatsächlich Gesundheit und Lebensdauer verbessert.

Interessant ist allerdings, dass andere Wirkstoffe, die AMPK auf ähnliche Weise direkt aktivieren, bereits an Säugetieren und teilweise auch an Menschen getestet wurden. Dabei ging es jedoch um Stoffwechselerkrankungen und nicht um eine Verlängerung des Lebens.

Für die Altersforschung liefert die aktuelle Studie deshalb vor allem einen grundlegenden Nachweis: Wird AMPK direkt mit einem Wirkstoff aktiviert, kann das die Lebensspanne sehr unterschiedlicher Organismen verlängern.

Ob sich dieser „Energiesparmodus“ irgendwann auch bei Säugetieren für ein längeres gesundes Leben nutzen lässt, müssen nun wesentlich aufwendigere Langzeitversuche zeigen.

Kurz zusammengefasst:

• Der Wirkstoff 991 aktiviert gezielt das Enzym AMPK, einen zentralen Energiesensor der Zellen, der den Stoffwechsel auf Energiesparen umstellt.
• In einer Studie verlängerte diese direkte AMPK-Aktivierung die Lebensspanne von Fruchtfliegen, Fadenwürmern und Hefen, in einzelnen Versuchen um mehr als 25 Prozent.
• Für Menschen ist daraus noch keine lebensverlängernde Wirkung ableitbar: Bei Mäusen wurden bislang nur kurzfristige molekulare Veränderungen untersucht, keine längere Lebensdauer.

Übrigens: Nicht nur AMPK rückt als möglicher Hebel des Alterns in den Fokus – eine Kombination aus Rapamycin und Trametinib verlängerte das Leben von Mäusen um bis zu 35 Prozent. Mehr dazu in unserem Artikel.

Bild: © Alexis Tinker-Tsavalas via Wikimedia Commons unter CC BY 4.0.