Magenkrebs: Neuer Wirkstoff ist 60-mal effektiver gegen Risikobakterium

Oft steckt hinter Magenbeschwerden mehr als nur ein empfindlicher Bauch. Ein Bakterium, das fast jeder Zweite in sich trägt, kann Entzündungen, Geschwüre und ein erhöhtes Krebsrisiko auslösen. Umso interessanter ist ein neuer Wirkstoff gegen diesen Keim, weil er langfristig auch helfen könnte, das Risiko für Magenkrebs zu senken.

Nun gibt es dazu wichtige Daten aus einer Studie in Nature Microbiology. Forschende der Technischen Universität München haben ein bekanntes Antibiotikum chemisch verändert und im Labor deutlich wirksamer gemacht. Die neue Variante wirkte gegen Helicobacter pylori bis zu 60-mal stärker als Metronidazol.

Gegen Magenkrebs-Risiko wirkt der bisherige Wirkstoff schlechter

Helicobacter pylori ist kein seltener Erreger. Laut Studie sind weltweit rund 43 Prozent der Bevölkerung infiziert. Viele Betroffene spüren davon zunächst nichts. Der Keim kann sich aber über Jahre in der Magenschleimhaut halten. Dort löst er dauerhafte Reizungen aus. Daraus können Magengeschwüre entstehen. Langfristig steigt auch das Risiko für Krebs im Magen.

Für Ärzte ist das Bakterium seit Jahren ein hartnäckiger Gegner. Standardtherapien stützen sich auf mehrere Mittel. Dazu gehört oft auch Metronidazol. Das Problem liegt in der nachlassenden Wirkung. Helicobacter pylori reagiert immer häufiger weniger empfindlich auf das Antibiotikum. Dann braucht es höhere Dosen und zusätzliche Präparate. Das belastet den Körper stärker und trifft oft auch nützliche Darmbakterien.

Neuer Ansatz trifft auch resistente Keime besser

Die Forschenden veränderten Metronidazol chemisch leicht. So entstanden sogenannte Ether-Derivate. Eine dieser Varianten zeigte im Versuch gegen den bekannten H.-pylori-Stamm 26695 eine deutlich stärkere Wirkung. Während das herkömmliche Mittel eine minimale Hemmkonzentration von 12,5 Mikromol hatte, kam die stärkste neue Variante auf 195 Nanomol. Daraus ergibt sich die genannte Steigerung um das bis zu 60-Fache.

Wichtig ist auch der Blick auf resistente Keime. Dort liegt im Alltag oft das größte Problem. Auch gegen solche Stämme schnitten die neuen Varianten besser ab als das Ausgangsmittel. Das löst Resistenzprobleme noch nicht. Es zeigt aber, dass der neue Ansatz dort helfen könnte, wo bisherige Therapien schwächer werden.

Die Forschenden fanden keine erhöhte Giftigkeit für menschliche Zellen. Das ist noch kein Beleg für Sicherheit beim Menschen, aber ein wichtiger Baustein für die weitere Entwicklung.

Der Keim verliert seine Schutzschilde

Helicobacter pylori schützt sich mit eigenen Eiweißen gegen schädlichen Stress in der Zelle. Diese Abwehr scheint der veränderte Stoff empfindlich zu stören. In der Studie tauchen vor allem zwei Ziele auf: HpGroEL und HpTpx. Der Keim besitzt Helfer, die beschädigte Bestandteile stabilisieren oder schädliche Sauerstoffverbindungen entschärfen. Werden diese Helfer getroffen, gerät das Bakterium schneller unter Druck.

Besonders wichtig war dabei das Protein HpTpx. Es hilft dem Erreger, oxidativen Stress abzuwehren. Die neue Variante griff dieses Protein deutlich wirksamer an als Metronidazol. Dadurch entsteht eine Art Doppelschlag. Der Stoff erhöht den Stress im Bakterium und schwächt zugleich dessen Schutzsysteme.

Die Erstautorinnen Dr. Michaela Fiedler und Marianne Pandler erklären das so: „Auf Basis unserer neuen Grundlagenerkenntnisse entwickelten wir chemisch leicht veränderte Varianten von Metronidazol, sogenannte Ether-Derivate. Diese molekulare Optimierung führt dazu, dass der Wirkstoff sich besser und stabiler an die Zielproteine anheften kann. Dadurch kann H. pylori oxidativen Stress schlechter abwehren und geht im besten Fall zugrunde.“

Starke Wirkung bei kleiner Dosis

Im Mausmodell prüfte das Team, ob die neue Substanz auch im lebenden Organismus wirkt. Dabei gelang es, die H.-pylori-Infektion vollständig zu beseitigen. Und das schon mit einer sehr niedrigen Dosis.

In der Studie lag diese Dosis bei 0,30 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Zum Vergleich: Die Standardtherapie mit Metronidazol lag im Modell bei 14,2 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Der Unterschied ist groß. Weniger Wirkstoff könnte später bedeuten, dass Nebenwirkungen sinken und der restliche Körper weniger mitbelastet wird.

Auch das Darmmikrobiom spielte eine Rolle. Die Standardtherapie drückte die Vielfalt der Darmbakterien deutlich. Bei den neuen Verbindungen blieb diese Vielfalt laut den Forschenden deutlich besser erhalten. Das ist für die Praxis wichtig. Antibiotika sollen den Erreger treffen, aber möglichst wenig Kollateralschäden im Darm anrichten.

Forschende sehen Potenzial

Die Daten sind vielversprechend, aber sie bleiben vorerst präklinisch. Getestet wurde im Labor, in Zellmodellen und bei Mäusen. Menschen wurden bislang nicht behandelt. Es gibt also noch keine klinischen Daten zu Wirksamkeit, Sicherheit oder Dosierung beim Menschen.

Trotzdem ist der Befund relevant. Er zeigt, dass ein bekannter Stoff mit einer kleinen chemischen Änderung deutlich besser gegen ein häufiges Magenbakterium wirken kann. Für Menschen mit hartnäckiger Infektion oder resistenten Keimen wäre das perspektivisch eine gute Nachricht. Studienleiter Prof. Stephan A. Sieber vom Lehrstuhl für Organische Chemie II an der TUM formuliert es vorsichtig: 

Wir haben hier einen sehr vielversprechenden möglichen Wirkstoff zur Senkung des Magenkrebsrisikos entwickelt. Allerdings müssen die Ergebnisse noch in klinischen Studien am Menschen bestätigt werden. Sollte dies gelingen, wäre das ein echter medizinischer Durchbruch.

An der Arbeit waren außerdem Prof. Michael Groll vom Lehrstuhl für Biochemie sowie Prof. Markus Gerhard vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie beteiligt.

Kurz zusammengefasst:

• Helicobacter pylori ist weit verbreitet, bleibt oft lange unbemerkt und kann Entzündungen, Magengeschwüre und ein erhöhtes Krebsrisiko verursachen.
• Der neue Wirkstoff könnte helfen, das Magenkrebs-Risiko zu senken, weil er das Bakterium deutlich stärker trifft und zugleich seine Schutzmechanismen schwächt.
• Die Ergebnisse aus Labor- und Mäuseversuchen machen Hoffnung, doch erst klinische Studien am Menschen können klären, ob der Ansatz sicher und wirksam ist.

Übrigens: Während ein neuer Wirkstoff gegen ein Magenbakterium das Risiko für Magenkrebs senken könnte, zeigt ein 5.000 Jahre alter Keim, der in einer rumänischen Eishöhle eingeschlossen war, wie tief Antibiotikaresistenzen verankert sind. Das Bakterium trotzt modernen Mitteln – mehr dazu in unserem Artikel.

Bild: © Raquel Mejías Luque / TUM