Mechanischer Druck kann Krebszellen töten – manche entkommen und breiten sich weiter aus

Ein wachsender Tumor setzt seine eigenen Krebszellen unter Druck – und das kann für sie tödlich enden. Chinesische Wissenschaftler haben entdeckt, dass anhaltende räumliche Einengung Krebszellen zunächst bewegungsunfähig macht und schließlich ihren programmierten Zelltod auslösen kann. Doch ausgerechnet jene Zellen, die diesem natürlichen Schutzmechanismus entkommen, könnten besonders gefährlich werden: Sie bleiben beweglich und können sich im Körper ausbreiten.

Krebszellen müssen sich durch engste Gewebespalten zwängen, um andere Organe zu erreichen und dort Metastasen zu bilden. Dabei können sie ihre Form verändern und sich besonders schnell fortbewegen. Doch anhaltender mechanischer Druck kann diese Bewegung stoppen. Wie die Forscher im Fachjournal Developmental Cell am 14. Oktober berichten, entscheidet dabei unter anderem das Protein MLKL über das Schicksal der Krebszellen. In Experimenten mit Mäusen verringerte seine gezielte Aktivierung die Zahl der Lungenmetastasen deutlich.

Mechanischer Druck stoppt Krebszellen überraschend schnell

Für ihre Experimente zwängten die Wissenschaftler Krebszellen zwischen zwei Oberflächen, die nur drei Mikrometer voneinander entfernt waren. Das entspricht drei Tausendstel Millimetern. Die Zellen konnten sich dabei nicht an den Oberflächen festheften. Damit simulierten die Forscher die engen Zwischenräume, durch die sich Tumorzellen bei ihrer Ausbreitung bewegen.

Zunächst wanderten die eingeengten Zellen noch schnell. Nach etwa acht Stunden ließ ihre Beweglichkeit zunehmend nach. Schließlich starben viele durch eine Form des programmierten Zelltods, die sogenannte Nekroptose. Dabei wird die Zellmembran zerstört. Besonders auffällig: In einem Experiment trat die erkennbare Membranschädigung erst durchschnittlich 4,6 Stunden nach dem Bewegungsstopp ein.

Ein Protein legt Krebszellen vollständig lahm

Verantwortlich für diesen Vorgang ist das Protein MLKL. Es kann die Zellmembran zerstören und dadurch den Zelltod auslösen. Unter anhaltendem Druck produzierten die untersuchten Zellen zunehmend mehr MLKL. Die Forscher identifizierten dafür eine Kette molekularer Reaktionen:

PIEZO1: Ein empfindlicher Ionenkanal registriert die mechanische Belastung der Zelle.
STAT1: Ein nachgeschaltetes Signalprotein aktiviert die verstärkte Bildung von MLKL.
MLKL: Das Protein sammelt sich an der Zellmembran, hemmt die Bewegung und kann schließlich den Zelltod auslösen.

Bereits vor dem Aufbrechen der Zellmembran störte MLKL die Bewegungsfähigkeit der Tumorzellen. Das Protein beeinträchtigte die Bewegung von Aktin, einem Bestandteil des inneren Zellskeletts. Krebszellen benötigen diesen Mechanismus, um sich durch schmale Gewebespalten zu zwängen. Ohne ihn verloren sie ihre gerichtete Fortbewegung.

Manche Krebszellen entkommen dem tödlichen Druck

Allerdings reagierten nicht alle Tumorzellen gleich. Schalteten die Forscher das MLKL-Gen gezielt aus, überstanden deutlich mehr Zellen die anhaltende Einengung. Sie blieben zudem länger beweglich. Damit konnten sie einem Mechanismus entgehen, der andere Krebszellen am Wandern hinderte und schließlich abtötete.

Auch menschliche Tumorproben lieferten entsprechende Hinweise. In weniger aggressiven Bereichen von Brustkrebstumoren fanden die Forscher vergleichsweise hohe MLKL-Werte. In stärker invasiven Bereichen waren sie niedriger. Ein ähnliches Muster zeigte sich bei untersuchtem Darmkrebs mit Lebermetastasen: Dort war die MLKL-Expression in den Metastasen geringer als im ursprünglichen Tumor.

Im Tierversuch entstehen deutlich weniger Metastasen

Wie stark MLKL die Wanderung von Krebszellen beeinflusst, untersuchten die Wissenschaftler auch mit künstlichen Mikrokanälen. Diese waren vier beziehungsweise acht Mikrometer breit und bildeten räumliche Hindernisse im Gewebe nach. Bei einer Breite von vier Mikrometern drangen Zellen mit aktiviertem MLKL seltener in die Kanäle ein. Außerdem bewegten sie sich langsamer. In den breiteren Kanälen unterschieden sich die untersuchten Zellgruppen dagegen kaum.

Auch bei Mäusen verringerte eine experimentelle MLKL-Aktivierung die Ausbreitung von Krebszellen. Die Forscher injizierten den Tieren Melanomzellen, bei denen sie das Protein zuvor gezielt aktiviert hatten. Nach 14 Tagen fanden sich in ihren Lungen signifikant weniger Metastasen als bei den Vergleichstieren. Allerdings wurden die Krebszellen vor der Injektion behandelt. Ob sich bereits vorhandene Tumoren auf diese Weise beeinflussen lassen, bleibt offen.

Auch die körpereigene Abwehr könnte profitieren

Neben der Beweglichkeit beeinflusst der Vorgang möglicherweise auch die Immunabwehr. In weniger aggressiven Brustkrebsbereichen fanden die Wissenschaftler höhere MLKL-Werte zusammen mit einer stärkeren Präsenz von CD8-T-Zellen. Diese Abwehrzellen können entartete Körperzellen erkennen und bekämpfen. In invasiven Tumorbereichen war der Zusammenhang deutlich schwächer oder nicht mehr nachweisbar.

Eine mögliche Erklärung liefert der programmierte Zelltod selbst. Wenn die Zellmembran aufreißt, gelangen Zellbestandteile in das umliegende Gewebe. Einige dieser Stoffe können Immunzellen alarmieren. Weil die betroffenen Krebszellen zuvor ihre Beweglichkeit verlieren, könnte diese Reaktion direkt im Tumor stattfinden. Ob dadurch beim Menschen tatsächlich eine wirksamere Krebsabwehr entsteht, ist allerdings noch ungeklärt.

Neuer Ansatz könnte die Ausbreitung von Krebs bremsen

Die Ergebnisse liefern einen möglichen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Krebstherapien. Wissenschaftler der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS) und der Fudan-Universität vermuten, dass sich der natürliche Schutzmechanismus gezielt verstärken ließe. Dadurch könnten bestimmte Krebszellen ihre Beweglichkeit verlieren, bevor sie sich in anderen Organen ansiedeln.

Bislang beruht der experimentelle Nachweis jedoch vor allem auf Zellversuchen und einem Mausmodell. Die Untersuchungen menschlicher Tumorproben zeigen Zusammenhänge zwischen MLKL, dem Fortschreiten der Erkrankung und der Immunabwehr. Ob eine gezielte Aktivierung des Proteins auch bei Krebspatienten Metastasen verhindern kann, ist noch nicht untersucht worden.

Kurz zusammengefasst:

Mechanischer Druck kann Krebszellen stoppen und abtöten: Bei anhaltender räumlicher Einengung verlieren bestimmte Krebszellen ihre Beweglichkeit und sterben schließlich durch programmierten Zelltod.
Manche Krebszellen entkommen diesem Schutzmechanismus: Zellen mit geringer Aktivität des Proteins MLKL bleiben länger beweglich und können sich möglicherweise leichter im Körper ausbreiten.
Neue Hoffnung gegen Metastasen: In Mäuseversuchen verringerte die gezielte Aktivierung von MLKL die Zahl der Lungenmetastasen, eine Wirksamkeit beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Übrigens: Selbst Metastasen können erneut Krebszellen freisetzen und weitere Tumorherde bilden – manchmal schon, bevor sie im MRT sichtbar werden. Wie sich Krebs auf diese Weise weiter ausbreitet, zeigt eine deutsche Studie. Mehr dazu in unserem Artikel „Metastasen streuen erneut – Krebs breitet sich anders aus als gedacht“.