Ein internationales Team unter Leitung der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) untersuchte dafür die Uhrproteine CLOCK und BMAL1 in Leber, Niere und Lunge von Mäusen. Dabei fanden die Forscher 1.510 Proteine, die mit dem zirkadianen Uhrwerk verbunden waren. Besonders auffällig waren drei Partner: PROX1 in der Leber, HNF1B in der Niere und HOXA5 in der Lunge. Die Ergebnisse erschienen im Fachjournal Nature Cell Biology.

Die innere Uhr der Organe bekommt eigene Helfer

CLOCK und BMAL1 gehören zum Grundgerüst der biologischen Uhr. Sie binden an bestimmte Bereiche der DNA und beeinflussen dort, welche Gene zu welcher Tageszeit aktiv werden. So entstehen über rund 24 Stunden wiederkehrende biologische Rhythmen.

Doch derselbe Grundmechanismus muss in einer Leberzelle andere Aufgaben steuern als in Niere oder Lunge. Deshalb analysierte das Team in 144 Untersuchungen, welche weiteren Proteine CLOCK und BMAL1 an verschiedenen Tageszeiten begleiten.

Zwei Drittel der Verbindungen unterscheiden sich

Rund zwei Drittel der gefundenen Proteinverbindungen waren gewebespezifisch. CLOCK und BMAL1 arbeiten in der Leber also zu großen Teilen mit anderen Partnern zusammen als in Niere oder Lunge.

Unterschiedliche Proteinmengen reichen als Erklärung nicht aus. Nur etwa 20 Prozent der organspezifischen Partner kamen im jeweiligen Gewebe auch vermehrt vor. Wichtiger scheint zu sein, welche Proteine tatsächlich mit dem Uhrwerk zusammentreffen.

„Mit diesem Ansatz konnten wir in Leber-, Nieren- und Lungengeweben von Mäusen mehr als 1.500 Proteine direkt identifizieren, die über verschiedene Organe und Tageszeiten hinweg mit dem Mechanismus der zirkadianen Uhr assoziiert sind“, erklärt LMU-Professorin Maria Robles.

Drei Proteine übersetzen denselben Takt anders

Unter diesen Proteinen untersuchte das Team PROX1, HNF1B und HOXA5 besonders genau. Alle drei sind Transkriptionsfaktoren und beeinflussen die Aktivität von Genen. PROX1 ist eng mit der Leber verbunden, HNF1B mit der Niere und HOXA5 mit der Lunge.

Die drei Proteine bilden keine zusätzlichen inneren Uhren. Vielmehr helfen sie offenbar, den gemeinsamen Grundtakt an das jeweilige Organ anzupassen. Besonders eng fällt die Zusammenarbeit mit BMAL1 aus: In der Leber fand sich PROX1 an 89 Prozent der BMAL1-Bindestellen. In der Niere lag HNF1B an rund 80 Prozent dieser Stellen.

Leber und Niere lesen dieselbe Uhr anders

An diesen Bereichen der DNA liegen Gene, die zu typischen Aufgaben der jeweiligen Organe gehören. In der Leber betraf das unter anderem den Fett- und Glukosestoffwechsel. In der Niere fanden sich Gene mit Bezug zu Entwicklung und Funktion des Organs.

Auch klassische Uhrgene wie Cry1, Nr1d1 und Dbp lagen in gemeinsam besetzten Bereichen. Die gewebespezifischen Partner wirken damit offenbar bis in das zirkadiane Uhrwerk selbst hinein.

Selbst im selben Organ wechseln die Partner

Hinzu kommt: Die molekulare Besetzung verändert sich im Tagesverlauf. Besonders detailliert untersuchten die Experten diesen Wechsel in der Leber. Dort fanden sie während der analysierten aktiven Phase 756 Proteine, die mit CLOCK oder BMAL1 verbunden waren.

Davon tauchten 470 Proteine oder 62 Prozent nur zu einem einzigen untersuchten Zeitpunkt auf. Lediglich 286 ließen sich zu mindestens zwei Zeitpunkten nachweisen. Die innere Uhr arbeitet innerhalb eines Organs also nicht rund um die Uhr mit denselben Partnern.

Ein Grundtakt erzeugt verschiedene Tagesprogramme

Die Organe besitzen deshalb nicht einfach mehrere völlig unabhängige Uhren. Treffender ist ein gemeinsamer molekularer Grundtakt, den jedes Gewebe unterschiedlich verarbeitet. CLOCK und BMAL1 liefern einen Teil dieses Zeitprogramms. Organspezifische Proteine bestimmen mit, welche Gene daraus aktiviert werden.

Robles beschreibt den Mechanismus so: „PROX1, HNF1B und HOXA5 – Schlüsseltranskriptionsfaktoren, die an der Gewebeentwicklung und der Aufrechterhaltung der Zellidentität beteiligt sind – modulieren die zirkadiane Funktion gewebespezifisch.“

Auch für die Medizin könnte die Tageszeit wichtig werden

Der Mechanismus könnte langfristig für die Chronomedizin interessant werden. Störungen des zirkadianen Rhythmus werden unter anderem mit Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Unterschiedliche Tagesprogramme könnten mit erklären, warum einzelne Organe darauf verschieden reagieren.

Noch handelt es sich um Grundlagenforschung. Die Untersuchungen liefen überwiegend an Mausgewebe und ergänzend an Zellmodellen. Ob PROX1, HNF1B und HOXA5 beim Menschen dieselben Aufgaben in vergleichbarer Stärke übernehmen, ist damit noch offen. Langfristig könnten solche Erkenntnisse jedoch helfen, Therapien stärker darauf abzustimmen, welches Organ zu welcher Tageszeit besonders empfänglich für einen Wirkstoff ist.

Kurz zusammengefasst:

• Die innere Uhr der Organe folgt einem gemeinsamen Grundrhythmus, sorgt aber dafür, dass Leber, Niere und Lunge zu verschiedenen Tageszeiten ihre jeweils eigenen Aufgaben erfüllen.
• In Gewebe von Mäusen fanden Wissenschaftler 1.510 Proteine, die mit dieser inneren Uhr zusammenarbeiten; rund zwei Drittel dieser Verbindungen unterschieden sich zwischen den Organen.
• Drei Proteine fielen besonders auf: PROX1 in der Leber, HNF1B in der Niere und HOXA5 in der Lunge helfen offenbar dabei, den gemeinsamen Tagesrhythmus an die Aufgaben des jeweiligen Organs anzupassen.

Übrigens: Gerade bei der aktuellen Sommerhitze arbeitet der Körper unter Extrembedingungen – trotzdem bleibt seine innere Uhr erstaunlich stabil und hält wichtige Abläufe weiter im Takt. Warum hohe Temperaturen unseren biologischen Rhythmus weniger durcheinanderbringen als gedacht, mehr dazu in unserem Artikel.

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Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass der Wechsel vom Nacht- zum Tagleben nicht im Gehirn begann, sondern tief im Inneren unserer Zellen. Veröffentlicht wurde die Arbeit im Fachjournal Science. Das Team vom MRC Laboratory for Molecular Biology in Cambridge untersuchte, warum manche Säugetiere nachts aktiv sind und andere tagsüber – obwohl sie über vergleichbare innere Uhren verfügen.

Vom Nachtleben der Säugetiere zum Tageslicht

Frühe Säugetiere lebten im Schutz der Dunkelheit. Während Dinosaurier tagsüber dominierten, blieben kleine Säuger nachtaktiv. Erst nach dem Massenaussterben vor rund 66 Millionen Jahren änderte sich dieses Muster. Mehrere Säugetierlinien entwickelten unabhängig voneinander Tagaktivität. Auch die Vorfahren des Menschen wechselten ins Licht.

Bemerkenswert ist dabei: Die zentrale innere Uhr im Gehirn blieb dabei unverändert. Der sogenannte suprachiasmatische Nukleus, der als Taktgeber gilt, funktioniert bei nacht- und tagaktiven Arten grundsätzlich gleich. Der entscheidende Unterschied musste also an anderer Stelle liegen.

Temperatur verschiebt zelluläre Uhren gegensätzlich

Im Laufe eines Tages schwankt die Körpertemperatur leicht. Auch die Salzkonzentration in den Zellen verändert sich minimal. Diese Faktoren beeinflussen biochemische Prozesse. Die Forschenden stellten fest:

• Zellen nachtaktiver Tiere reagieren stark auf Temperaturveränderungen.
• Ihre inneren Uhren laufen bei Wärme schneller.
• Zellen tagaktiver Arten bleiben stabiler.
• Die Reaktionen verlaufen teilweise sogar in entgegengesetzter Richtung.

In der Studie schreiben sie: „Wir haben einen zellinternen, thermodynamischen Mechanismus identifiziert, der dem Wechsel zwischen Nacht- und Tagaktivität bei Säugetieren zugrunde liegt.“ Damit verschiebt sich der Fokus von Verhalten und Gehirn auf molekulare Prozesse.

Zwei Signalwege wirken als molekularer Schalter

Im Zentrum stehen zwei wichtige Signalnetzwerke: der mTOR-Signalweg und die sogenannte WNK-Kinase-Kaskade. Beide regulieren unter anderem die Proteinsynthese. Sie steuern also, wie aktiv Zellen Eiweiße herstellen. Diese genetischen Veränderungen machten ihre Zelluhren robuster gegenüber Temperatur- und Salzschwankungen.

In der Analyse heißt es: „Proteinsynthese, Phosphorylierung und circadiane Zeitgebung waren bei tagaktiven Säugetieren weniger empfindlich gegenüber Temperaturveränderungen.“ Tagaktive Arten verfügen demnach über eine Art Stabilisierungssystem. Ihre Zellen lassen sich weniger leicht aus dem Takt bringen.

Eingriff in mTOR verändert das Verhalten

Um den Mechanismus zu überprüfen, griff das Team experimentell ein. Mäuse gelten als nachtaktiv. Die Forschenden beeinflussten den mTOR-Signalweg über eine ernährungsbasierte Intervention, da mTOR stark auf Nährstoffverfügbarkeit reagiert. Das Ergebnis: „In nachtaktiven Mäusen verschob die Hemmung von mTOR Zellen, Gewebe und Verhalten in Richtung Tagaktivität.“

Die Tiere wurden also messbar tagaktiver. Der Eingriff veränderte nicht nur einzelne Zellen, sondern das gesamte Aktivitätsmuster. Damit wird deutlich, dass mTOR mehr steuert als den Stoffwechsel. Der Signalweg beeinflusst auch den Zeitpunkt der Aktivität.

Warum Mausmodelle nicht immer auf den Menschen übertragbar sind

Viele biomedizinische Studien nutzen Mäuse als Modellorganismus. Doch die Arbeit zeigt, dass nachtaktive Nagetiere in zentralen zellulären Signalwegen anders reagieren als Menschen. Das betrifft unter anderem:

• Medikamentenwirkungen
• Stoffwechselprozesse
• chronobiologische Therapien
• präklinische Studien

Die Chronomedizin untersucht, wie der Zeitpunkt einer Behandlung ihre Wirkung beeinflusst. Wenn Zellmechanismen zwischen Arten unterschiedlich funktionieren, müssen Ergebnisse sorgfältig übertragen werden.

Ein evolutionärer Schlüsselmechanismus

Co-Autor Matthew Christmas von der Universität Uppsala untersuchte die Erbinformation verschiedener Säugetiere. Dabei zeigte sich, dass bestimmte Gene bei tagaktiven Arten schneller Veränderungen durchliefen als bei nachtaktiven. Betroffen waren vor allem Gene, die wichtige Signalwege wie mTOR und WNK steuern. Diese genetischen Anpassungen halfen offenbar dabei, Zellen stabiler auf Tagesbedingungen einzustellen.

Der Übergang vom Nacht- zum Tagleben war somit kein bloßer Wechsel im Verhalten. Er ging mit dauerhaften Veränderungen im Erbgut und in den inneren Abläufen der Zellen einher. Dadurch wurde der Tagesrhythmus im Laufe der Evolution fest im biologischen Bauplan vieler Säugetiere verankert.

Kurz zusammengefasst:

• Der menschliche Schlaf-Wach-Rhythmus entstand nicht nur durch Verhalten oder Lichtreize, sondern durch einen zellinternen Mechanismus, der sich nach dem Dinosaurier-Aussterben evolutionär entwickelte.
• Zellen tagaktiver Säugetiere reagieren stabiler auf Temperaturveränderungen, weil Signalwege wie mTOR und WNK Proteinsynthese und innere Uhren robuster steuern als bei nachtaktiven Arten.
• Wird der mTOR-Signalweg bei nachtaktiven Mäusen gehemmt, verschiebt sich ihr Verhalten in Richtung Tagaktivität – ein Hinweis darauf, dass unser Tagesrhythmus tief im Zellstoffwechsel verankert ist.

Übrigens: Nicht nur unser Schlaf-Wach-Rhythmus wird in den Zellen gesteuert – auch wie schnell wir altern, entscheidet sich tief im Stoffwechsel und in der Genregulation. Welche Rolle dabei ein Strukturprotein im Zellkern spielt und warum Ernährung die Alterung beeinflussen kann, mehr dazu in unserem Artikel.

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